李偉杰，盧圓圓

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 藥學(xué)部，湖北 武漢 430030)

替加環(huán)素是一種新型廣譜抗生素，對(duì)肺炎克雷伯桿菌有較好的活性。根據(jù)說(shuō)明書(shū)替加環(huán)素使用前1～2天主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，而凝血功能異常是臨床和上市后監(jiān)測(cè)中非常罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。替加環(huán)素?zé)o腎毒性，排泄的主要途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌；葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑，腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量[1]。由于替加環(huán)素對(duì)耐藥菌具有較好的作用，常被用于腎移植受者復(fù)雜感染的治療。

通過(guò)對(duì)1例腎移植術(shù)后圍術(shù)期使用替加環(huán)素導(dǎo)致纖維蛋白原(FIB)降低、凝血功能障礙的患者案例分析，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述分析，旨在提高醫(yī)生和藥師對(duì)腎移植術(shù)后使用替加環(huán)素相關(guān)不良反應(yīng)的重視。

1 病案回顧

患者為1名47歲男性患者，以“慢性腎病-V期，IgA腎病，維持性腹透”收住入院，擬行同種異體腎移植術(shù)?；颊?0余年前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)雙下肢水腫，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查尿常規(guī)示：尿蛋白+++，肌酐水平稍偏高，給予腎病相關(guān)治療。治療期間肌酐進(jìn)行性增高，5年前開(kāi)始規(guī)律透析，近期復(fù)查肌酐1 167 μmol/L?，F(xiàn)腎臟配型成功，準(zhǔn)備行腎移植術(shù)，收治入院。

排除手術(shù)禁忌后，患者于我院行同種異體腎移植術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利，供體為1名心死亡捐獻(xiàn)腎臟者。腎移植后采用常規(guī)激素和巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療，免疫維持方案選擇以鈣神經(jīng)蛋白抑制劑類為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案(他克莫司+嗎替麥考酚酯分散片+糖皮質(zhì)激素)。供體痰培養(yǎng)檢出多藥耐藥的肺炎克雷伯桿菌，根據(jù)藥敏予替加環(huán)素抗感染治療，供體血、腎保液培養(yǎng)均為陰性；受體血培養(yǎng)、引流液培養(yǎng)及尿培養(yǎng)3次均為陰性，2周后停用抗菌藥物?；颊咝g(shù)后D0天開(kāi)始使用替加環(huán)素，纖維蛋白原持續(xù)性降低，致術(shù)后D4天纖維蛋白原低于正常值；凝血功能改變，APTT明顯延長(zhǎng)。先后予人纖維蛋白原、維生素K1注射液治療，使用后患者FIB下降趨勢(shì)較前減緩，但無(wú)上升趨勢(shì)，處于較低水平。后給予輸入血漿治療，纖維蛋白原稍有增長(zhǎng)。D14天患者纖維蛋白原降低至0.63g/L，停用替加環(huán)素。停用后，患者纖維蛋白原逐漸上升，出院前(D20)恢復(fù)正常值。綜合用藥方案，藥師給予諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)分為5分(很可能有關(guān))，推測(cè)此不良反應(yīng)由替加環(huán)素引起。

2 討論

供者來(lái)源感染(DDI)指在器官捐獻(xiàn)后，捐獻(xiàn)者體內(nèi)存在的病原體通過(guò)器官移植使受者感染相同的病原體[2]。國(guó)內(nèi)有多篇文獻(xiàn)均報(bào)道DDI以及因感染引起的移植腎出血是術(shù)后移植腎失功的重要原因[3-4]。圍手術(shù)期抗生素的合理使用將直接影響受者和移植腎的存活。

絕大部分捐獻(xiàn)者入住過(guò)ICU，可能經(jīng)歷重大手術(shù)、氣管插管等，易發(fā)生院內(nèi)感染，可能使多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增高。部分捐獻(xiàn)者可攜帶多重耐藥菌而不發(fā)病，但其體內(nèi)定植菌可以導(dǎo)致受者發(fā)生供者來(lái)源性感染。另外，供腎從切取到移植手術(shù)的整個(gè)過(guò)程中可能被污染。術(shù)中破壞患者血管、尿路等正常防御屏障，留置各種引流管可破壞患者體表完整的保護(hù)屏障，使其更易發(fā)生內(nèi)源性或外源性感染。此外，腎移植患者術(shù)后抗感染方案的應(yīng)用還應(yīng)綜合考慮患者移植前機(jī)體狀態(tài)、手術(shù)過(guò)程、患者術(shù)后腎功能恢復(fù)狀態(tài)等諸多因素。

多藥耐藥及泛耐藥肺炎克雷伯菌株不斷增加，常導(dǎo)致臨床抗菌藥物治療失敗和病程延長(zhǎng)。對(duì)于廣泛耐藥肺炎克雷伯菌抗生素的選擇，《廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷、臨床管理和感染控制：中國(guó)共識(shí)聲明》以及《中國(guó)實(shí)體器官移植供者來(lái)源感染專家共識(shí)》指出[2，5]：替加環(huán)素對(duì)廣泛耐藥肺炎克雷伯菌有良好的效果，對(duì)于廣泛耐藥的腸桿菌科細(xì)菌可以選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的兩藥或者三藥的聯(lián)合應(yīng)用；肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥率超過(guò)10%。但碳青霉烯類與其他抗菌藥物具有協(xié)同作用，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇；氨基糖苷類對(duì)肺炎克雷伯菌有較好的敏感性[6]。本研究中，患者選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合美羅培南、阿米卡星聯(lián)合抗感染方案。

以“替加環(huán)素”“凝血障礙”或“低纖維蛋白原血癥”等為關(guān)鍵詞，搜索PubMed上的類似病例報(bào)道，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，收集到替加環(huán)素致凝血功能障礙的文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)篇(詳見(jiàn)表1)。ROUTSI等[7]綜述了大劑量替加環(huán)素(每日200 mg)的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)高劑量替加環(huán)素對(duì)危重患者凝血的影響更大，高劑量患者在使用3天后，纖維蛋白原減少，INR顯著延長(zhǎng)。ZHANG等[8]研究了替加環(huán)素與頭孢哌酮/舒巴坦凝血功能的不良反應(yīng)，頭孢哌酮/舒巴坦引起凝血功能障礙的因素是維生素K缺乏導(dǎo)致INR的延長(zhǎng)；替加環(huán)素可顯著降低纖維蛋白原，延長(zhǎng)INR；同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)推薦劑量或較高治療劑量治療的患者中FIB水平均可顯著降低，但高劑量組FIB水平下降更多。綜合已有文獻(xiàn)報(bào)道，患者FIB降低的時(shí)間一般在使用替加環(huán)素后5天左右，也有一些報(bào)道顯示時(shí)間更長(zhǎng)，我們認(rèn)為這可能是前期未監(jiān)測(cè)到，這一時(shí)間與纖維蛋白原的半衰期(3～4天)較為符合。

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的文獻(xiàn)匯總

對(duì)于替加環(huán)素引起的低纖維蛋白原血癥，其機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，預(yù)防性使用維生素 K1的患者在使用替加環(huán)素期間仍可能出現(xiàn) FIB下降[9-10]。同時(shí)，F(xiàn)IB降低后使用維生素K也可能不能糾正替加環(huán)素所致的凝血功能異常，提示替加環(huán)素可能并非通過(guò)影響維生素K1的合成而致FIB降低。纖維蛋白原是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的，當(dāng)患者遭受創(chuàng)傷或膿毒癥時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白，形成血凝塊。纖維蛋白原也被認(rèn)為是一種急性期蛋白，其產(chǎn)生受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。例如IL-6增強(qiáng)纖維蛋白原的生物合成，但I(xiàn)L-1、IL-4、IL-10、IL-13和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制其生產(chǎn)[11]。替加環(huán)素已被證實(shí)會(huì)降低IL-6和TNF-α的水平，IL-6和TNF-α不同程度的抑制可能會(huì)干擾纖維蛋白原的合成[12]。然而，詳細(xì)的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究，以便于給予臨床更合適的預(yù)防和治療方法。

目前還不清楚替加環(huán)素相關(guān)凝血病變的危險(xiǎn)因素。我們發(fā)現(xiàn)，在報(bào)道的關(guān)于替加環(huán)素導(dǎo)致纖維蛋白原降低的病例中，大多數(shù)患者有急性或慢性腎病。據(jù)估計(jì)，20%的替加環(huán)素通過(guò)腎臟排出，約30%的藥物在嚴(yán)重腎功能損害的患者體內(nèi)積累。根據(jù)以往的研究，接受高劑量替加環(huán)素治療的患者比接受正常劑量治療的患者纖維蛋白原減少更明顯。因此，腎功能不全可能是與替加環(huán)素相關(guān)的凝血障礙的危險(xiǎn)因素。腎移植術(shù)后患者，短期內(nèi)腎功能未恢復(fù)至正常，因此使用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)該更加密切地關(guān)注凝血功能。本研究所涉患者在腎移植術(shù)后，腎功能未能完全恢復(fù)，術(shù)后前3天(d0-d4)腎小球?yàn)V過(guò)率低，處于CKD3期。此時(shí)(d0-d4)給予高劑量替加環(huán)素(100 mg Q12H)，易引發(fā)FIB降低。

綜合已有文獻(xiàn)，對(duì)于替加環(huán)素引起的纖維蛋白原降低，可采取輸注冷凝血漿、纖維蛋白原等方法，但是本研究顯示，纖維蛋白原的補(bǔ)充只能減緩患者體內(nèi)FIB的降低趨勢(shì)，并不能使其上升。一般在停用替加環(huán)素后4～10天FIB會(huì)自行恢復(fù)至正常值；但是也有患者在此過(guò)程中，發(fā)生嚴(yán)重出血事件。

3 結(jié)語(yǔ)

替加環(huán)素致FIB降低雖然為罕見(jiàn)不良反應(yīng)[13]，但文獻(xiàn)時(shí)有報(bào)道，且有引起嚴(yán)重出血事件的病例。建議臨床醫(yī)生在使用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)注意凝血障礙和低纖維蛋白原血癥的潛在危險(xiǎn)，特別是對(duì)于腎功能不全或使用高劑量替加環(huán)素的患者尤其應(yīng)該注意。對(duì)于腎移植術(shù)后患者使用替加環(huán)素期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)纖維蛋白原、INR等凝血功能相關(guān)指標(biāo)；若出現(xiàn)降低，則應(yīng)及時(shí)給予輸血、輸注纖維蛋白原，必要時(shí)停用替加環(huán)素等處理，以防止發(fā)生嚴(yán)重出血事件。一般在停用替加環(huán)素后，F(xiàn)IB會(huì)自行恢復(fù)至正常值。