王明凱,秦雪琴,陳麗姣,任慧云,王麗芬*
(1.云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500;2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院,云南 昆明 650021)
口腔扁平苔蘚(OLP)是臨床較為常見(jiàn)的慢性非感染性口腔黏膜角化異常性疾病,具有容易復(fù)發(fā)、病程長(zhǎng)、不易治愈等特點(diǎn),多發(fā)于中年人,且以女性為多[1]。口腔扁平苔蘚發(fā)生機(jī)制尚不明確,現(xiàn)研究表明其可能與免疫功能、神經(jīng)內(nèi)分泌改變有關(guān)[2]??谇槐馄教μ\常有許多不適癥狀,不僅給患者帶來(lái)巨大壓力和心身痛苦,而且口腔鱗癌發(fā)病傾向相對(duì)較高,應(yīng)予足夠的關(guān)注[3]。目前臨床西醫(yī)治療以激素為主,副作用很大,療效不顯且易復(fù)發(fā)[4]??谇槐馄教μ\屬于中醫(yī)學(xué)口瘡、口蕈、口糜的范疇,病機(jī)多與濕毒瘀滯、邪熱蘊(yùn)聚有關(guān)。中藥治療具有止痛消炎、調(diào)節(jié)免疫等方面的作用,且與西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),提高療效、減少副作用[5]。
現(xiàn)收集68篇中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床對(duì)照觀察類(lèi)文獻(xiàn),把當(dāng)代中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚用藥性味歸經(jīng)進(jìn)行系統(tǒng)數(shù)據(jù)整理分析,進(jìn)而得出用藥規(guī)律和組方原則,并聚類(lèi)分析出新方,為臨床用藥提供參考和借鑒。
計(jì)算機(jī)檢索9 808篇口腔扁平苔蘚相關(guān)文獻(xiàn),包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表的文獻(xiàn),從中篩查出68篇中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對(duì)照類(lèi)文獻(xiàn);所有檢索策略均通過(guò)多次預(yù)檢索確定,以避免遺漏。
①研究對(duì)象須有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診為口腔扁平苔蘚;②試驗(yàn)設(shè)計(jì)為對(duì)照試驗(yàn);③有規(guī)范的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo);④治療組與對(duì)照組的樣本量大致相當(dāng);⑤文獻(xiàn)有具體藥物。
①研究對(duì)象無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)法確診為口腔扁平苔蘚;②文獻(xiàn)未提及對(duì)照;③沒(méi)有規(guī)范的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo);④治療組樣本量與對(duì)照組樣本量差距超過(guò)50%;⑤文獻(xiàn)無(wú)具體藥物或藥物不完整。
中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異,確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確,將異名同藥的藥物根據(jù)《中藥學(xué)》[6]做統(tǒng)一規(guī)范,如“川牛膝”“懷牛膝”統(tǒng)稱牛膝收錄。藥物的性味歸經(jīng)根據(jù)《中藥學(xué)》規(guī)范,如“生地黃”:清熱藥,性寒,味甘、苦,歸心、肝、肺經(jīng)。
將符合篩選要求并規(guī)范整理后的中藥復(fù)方藥物數(shù)據(jù),包括中藥藥性、藥味、功效及歸經(jīng),采用二分類(lèi)的量化方法處理,將每味中藥按“無(wú)=0,有=1”進(jìn)行賦值,錄入Excel 2010軟件,建立藥物電子數(shù)據(jù)庫(kù),并采用SPSS 20.0對(duì)藥物頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì),其中用方頻率=出現(xiàn)頻次/中藥湯劑總數(shù),用藥頻率=出現(xiàn)頻次/總頻次。采用Weka 3.8對(duì)藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析,其中支持度是包含前項(xiàng)A的記錄與總記錄的比值;置信度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值;提升度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含B的記錄數(shù)的比值;If A then B,則他的支持度為:S=p(A)/p(總);置信度為:C=p(AandB)/p(A);提升度為:L=p(AandB)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1對(duì)所得關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)視圖制作。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上,應(yīng)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法,進(jìn)行層次聚類(lèi)分析,得到治療口腔扁平苔蘚的新方組合。
根據(jù)上述檢索的口腔扁平苔蘚9 808篇,參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入68篇中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對(duì)照類(lèi)文獻(xiàn),其中涉及中藥湯劑106首[13-20],中藥144味,累計(jì)使用總頻次1 227味次,藥性總頻次1 227次,藥味總頻次1 957次,歸經(jīng)總頻次3 403次。
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:使用頻次≥16的藥物分別為當(dāng)歸、生地黃、甘草、茯苓等,累計(jì)使用頻次728次,累計(jì)占總頻次(1 227次)的59.30%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。
統(tǒng)計(jì)結(jié)果示:使用頻次≥16的藥物功效分別為清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥等6類(lèi),其中清熱藥>補(bǔ)虛藥>利水滲濕藥,以上功效藥物累計(jì)頻次728次,累計(jì)占總頻次(1 227次)的59.33%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。
統(tǒng)計(jì)結(jié)果示:使用頻次≥16的藥物藥性分別為寒性、溫性、平性。其中寒性>溫性>平性,以上藥性累計(jì)使用頻次728次,累計(jì)占藥性總頻次(1 227次)的59.33%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。
統(tǒng)計(jì)結(jié)果示:使用頻次≥16的藥物藥味分別為苦味、甘味、辛味等6味,其中苦味>甘味>辛味,以上藥味累計(jì)使用頻次1 152次,累計(jì)占藥味總頻次(1 957次)的58.84%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表4。
表1 治療口腔扁平苔蘚高頻藥物使用分布
表2 治療口腔扁平苔蘚藥物功效歸類(lèi)分布
表3 治療口腔扁平苔蘚藥物藥性歸類(lèi)分布
統(tǒng)計(jì)結(jié)果示:使用頻次≥16的藥物歸經(jīng)分別為脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)等10類(lèi)。其中脾經(jīng)>肝經(jīng)>心經(jīng)>肺經(jīng)>胃經(jīng)>腎經(jīng),以上歸經(jīng)累計(jì)使用頻次2 139次,累計(jì)占?xì)w經(jīng)總頻次(3 403次)的62.80%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表5。
找出強(qiáng)規(guī)則是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的,其需明確的參數(shù)是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評(píng)估關(guān)聯(lián)的普遍性;置信度主要是評(píng)估精確度(可信度);提升度主要是用于評(píng)估規(guī)則是否可用的指標(biāo)。本研究選擇以最小支持度15%、最小置信度61%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;所得藥對(duì)配伍規(guī)則結(jié)果見(jiàn)表6;根據(jù)藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則,采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來(lái),見(jiàn)圖1。
表6 治療口腔扁平苔蘚藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則
(藥物連線越多,表示使用頻次越多)
藥物研究的深層次目的是分析出其中的藥用規(guī)律,因此在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的基礎(chǔ)上,篩選出的口腔扁平苔蘚藥用規(guī)律和組方原則,應(yīng)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法,進(jìn)行了熵層次聚類(lèi)分析,共得到治療口腔扁平苔蘚的新方組合5首,結(jié)果見(jiàn)表7。
表7 基于熵層次聚類(lèi)歸納出治療口腔扁平苔蘚新處方
本次研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),選取68篇治療中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對(duì)照文獻(xiàn),分析其藥物性味歸經(jīng)規(guī)律,通過(guò)聚類(lèi)分析得到新處方,對(duì)當(dāng)代口腔扁平苔蘚的治療有一定的借鑒和參考意義。
中醫(yī)理論認(rèn)為口腔扁平苔蘚的病因病機(jī)是脾氣虛弱,肝氣不舒,氣滯血瘀,邪毒內(nèi)蘊(yùn)局部而發(fā)[7]??谇槐馄教μ\以脾虛為本,濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血瘀滯為標(biāo),其治療以健脾益氣、清熱利濕、活血化瘀為主,讓氣血得以生化,黏膜得以滋養(yǎng),水濕得以運(yùn)化,濕邪纏綿之勢(shì)得以祛除,瘀血得以消散,氣血通暢,癥狀減輕直至痊愈[8]。簡(jiǎn)而言之,口腔扁平苔蘚的病機(jī)為脾氣虛弱、濁氣傷于腎,造成陰火升騰,循經(jīng)上犯,灼傷口腔黏膜致使痰瘀毒蘊(yùn)。陰火學(xué)說(shuō)源于李東垣《脾胃論》[9]。本次文獻(xiàn)整理研究發(fā)現(xiàn),治療口腔扁平苔蘚的藥物歸經(jīng)主要為脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)等符合古今對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。同時(shí)藥物主要以清熱藥為主,輔以補(bǔ)虛、利水滲濕和活血化瘀藥,進(jìn)一步揭示了口腔扁平苔蘚的中醫(yī)中藥治法。
頻次前3位的藥物分別為當(dāng)歸(55次)、生地黃(55次)、甘草(44次)。
當(dāng)歸具有活血、補(bǔ)血、止痛、調(diào)經(jīng)等功效,其被稱為“補(bǔ)血圣藥”,現(xiàn)代藥理研究表明,當(dāng)歸具有抗炎止痛、調(diào)節(jié)免疫,同時(shí)對(duì)造血功能和心血管都有良好的作用[10]。生地黃具有生津養(yǎng)陰、涼血清熱的功效,現(xiàn)代藥理研究表明,其對(duì)血管內(nèi)皮有保護(hù)作用,并可有效緩解神經(jīng)損傷和疼痛[11]。甘草具有緩解止、解毒清熱等功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,其具有抗炎調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化、抗?jié)儭⒔舛究拱┑人幚碜饔肹12]。綜上所述,以上3種藥物通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)血管、解毒抗炎等功效起到治療口腔扁平苔蘚的作用,對(duì)于中醫(yī)臨床用藥有一定的借鑒價(jià)值。
藥物功效頻次前3位的藥物有清熱藥(305次)、補(bǔ)虛藥(240次)、利水滲濕藥(83次)。扁平苔蘚的中醫(yī)病因病機(jī)以脾氣虛弱為本,氣血瘀滯、濕毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。本次文獻(xiàn)高頻藥物功效歸類(lèi)以清熱藥為主,輔以補(bǔ)虛藥、利水滲濕和活血化瘀藥,體現(xiàn)治療口腔扁平苔蘚以健脾益氣、清熱解毒、活血化瘀的治法。為當(dāng)代中醫(yī)臨床治療口腔扁平苔蘚給出了明確的治療方法,對(duì)臨床治療具有一定的實(shí)用價(jià)值。
藥性頻次前3位為寒性(460次)、溫性(149次)、平性(119次)。口腔扁平苔蘚病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本病的治療前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡(luò)止痛為主,后期以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰之法。本次文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn)口腔扁平苔蘚高頻藥物的藥性以寒性為主,兼以溫性和平性,符合其疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律,利于藥物針對(duì)階段性治療,對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。
藥味頻次前3位為苦(441次)、甘(424次)、辛(151次)??辔赌苄够稹⒛茉餄?、能堅(jiān)陰,具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效;甘味能補(bǔ)、能和、能緩,可顧護(hù)脾胃,扶正祛邪,治病求本;辛味能散、能行,有發(fā)散、行氣、行血的作用,其另一層含義具有芳香辟穢、芳香化濕等功效??谇槐馄教μ\高頻藥味的分布規(guī)律,體現(xiàn)了其顧護(hù)脾胃、清熱化濕、滋陰降火、行氣活血的治療原則,進(jìn)一步證明藥物性、味、功效之間的關(guān)聯(lián),對(duì)臨床用藥具有一定的導(dǎo)向作用。
當(dāng)以最小置信度61%、最小支持度15%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,所得藥對(duì)支持度最高的為生地黃—當(dāng)歸,其次是黃芩—當(dāng)歸、牡丹皮—生地黃、白鮮皮—當(dāng)歸、白鮮皮—黃芩等。以上5組藥對(duì)共用可有燥濕清熱、活血化瘀之效。以上藥物關(guān)聯(lián),在臨床治療口腔扁平苔蘚中有著一定的參考和借鑒價(jià)值。
對(duì)68首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,得到5個(gè)治療口腔扁平苔蘚的新處方。從新處方的藥物組成進(jìn)行分析,口腔扁平苔蘚前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡(luò)止痛,后期以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰之法治療本病。方1治以滋陰養(yǎng)血、理氣燥濕;方2治以清熱養(yǎng)血、益腎活血;方3治以涼血滋陰、燥濕健脾;方4治以涼血活血、滋陰補(bǔ)腎;方5治以補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血燥濕。通過(guò)以上新方可以看出,治療口腔扁平苔蘚要標(biāo)本兼顧,從其本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)出發(fā),以健脾益氣、滋陰養(yǎng)血為主;兼以清熱燥濕、活血化瘀之法。
通過(guò)對(duì)口腔扁平苔蘚藥物頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)關(guān)系分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析,得出治療口腔扁平苔蘚用藥組方的規(guī)律及可挖掘的新處方,可以發(fā)現(xiàn),醫(yī)家治療口腔扁平苔蘚常用當(dāng)歸、生地黃、甘草、茯苓等藥物,前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡(luò)止痛,后期以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰治療本病。選藥多寒性、溫性、平性,且歸經(jīng)多為脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng);多選用生地黃—當(dāng)歸、黃芩—當(dāng)歸、牡丹皮—生地黃、白鮮皮—當(dāng)歸、白鮮皮—黃芩等藥物組合。對(duì)單個(gè)藥物組合的分析,可以發(fā)現(xiàn)其以燥濕清熱、活血化瘀為主。通過(guò)以上新方可以看出,治療口腔扁平苔蘚要標(biāo)本兼顧,從其本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)出發(fā),以健脾益氣、滋陰養(yǎng)血為主,兼以清熱燥濕、活血化瘀之法。通過(guò)此次文獻(xiàn)研究,希望為中醫(yī)治療口腔扁平苔蘚作出一定的貢獻(xiàn),對(duì)臨床用藥起到一定的借鑒價(jià)值。