李沛波，王永剛，吳灝，師瑞，彭維，蘇薇薇

(中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東省中藥上市后質(zhì)量與藥效再評(píng)價(jià)工程技術(shù)研究中心/廣東省熱帶亞熱帶植物資源重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510275)

柚皮苷為二氫黃酮苷類化合物，骨架結(jié)構(gòu)由5，7，4′-三羥基-二氫黃酮苷元與蕓香糖[2-O-(α-L-鼠李糖)-β-D-葡萄糖]構(gòu)成(見圖1)；柚皮素為柚皮苷的苷元。柚皮苷和柚皮素均廣泛存在于各類植物或各種中藥中，但柚皮苷的含量相對(duì)較高。柚皮苷進(jìn)入腸道后，極少部分會(huì)以原形被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，絕大部分會(huì)被腸道菌群脫糖基化代謝為柚皮素，然后以被動(dòng)擴(kuò)散的方式被吸收入血[1]?，F(xiàn)有研究表明，柚皮苷和柚皮素具有多種生物活性，包括抗炎、抗氧化、改善糖脂代謝紊亂、神經(jīng)保護(hù)、抗肝損傷、抗骨質(zhì)疏松等[2-5]。

本團(tuán)隊(duì)對(duì)柚皮苷和柚皮素的呼吸系統(tǒng)藥理作用進(jìn)行了多年研究，前期研究表明，柚皮苷具有顯著的鎮(zhèn)咳、祛痰、抗肺部炎癥等活性[1]。本團(tuán)隊(duì)將柚皮苷研制成國(guó)家一類新藥，已完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究，擬用于治療各種原因引起的有痰或無(wú)痰咳嗽。近年來(lái)，有越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道了柚皮苷和柚皮素對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的藥理作用，本文對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 鎮(zhèn)咳作用

呼吸系統(tǒng)疾病是常見病和多發(fā)病，而咳嗽是眾多呼吸系統(tǒng)疾病共有的典型癥狀。目前，咳嗽的臨床治療需求遠(yuǎn)未得到滿足。本團(tuán)隊(duì)的研究表明，柚皮苷灌胃給藥對(duì)辣椒素所致豚鼠咳嗽[6]、香煙誘導(dǎo)的慢性支氣管炎模型豚鼠對(duì)辣椒素敏感性增高[7]、卵蛋白誘導(dǎo)的咳嗽變異性哮喘模型豚鼠對(duì)辣椒素敏感性增高[8]均具有顯著抑制作用。

根據(jù)作用部位不同，臨床常用的鎮(zhèn)咳藥可分為中樞性鎮(zhèn)咳藥和外周性鎮(zhèn)咳藥。為闡明柚皮苷的鎮(zhèn)咳作用部位，本團(tuán)隊(duì)采用中樞性引咳動(dòng)物模型考察了柚皮苷的作用，結(jié)果表明，柚皮苷靜脈注射對(duì)電刺激豚鼠喉上神經(jīng)所致咳嗽沒(méi)有影響，柚皮苷腦室注射對(duì)電刺激豚鼠氣道神經(jīng)所致咳嗽也沒(méi)有顯著影響，提示柚皮苷的鎮(zhèn)咳部位不在中樞，不是中樞性鎮(zhèn)咳藥[6]。

呼吸道的咳嗽感受器主要包括Aδ纖維快適應(yīng)感受器(rapidly adapting receptors，RARs)和無(wú)髓鞘的C纖維感受器以及慢適應(yīng)感受器。柚皮苷鎮(zhèn)咳作用靶點(diǎn)研究結(jié)果表明，柚皮苷對(duì)電刺激辣椒素脫敏豚鼠和非脫敏豚鼠的迷走神經(jīng)所致咳嗽的抑制作用無(wú)明顯差異，說(shuō)明C纖維神經(jīng)肽的耗竭對(duì)柚皮苷的鎮(zhèn)咳作用無(wú)明顯影響，提示柚皮苷的鎮(zhèn)咳作用不依賴于C纖維神經(jīng)肽的釋放[6]；柚皮苷灌胃給藥對(duì)豬鬃毛機(jī)械刺激辣椒素脫敏豚鼠氣道黏膜所致咳嗽具有顯著抑制作用，提示柚皮苷的鎮(zhèn)咳作用與抑制RARs有關(guān)[6]。ATP-K+通道在咳嗽反射中具有十分重要的作用，鎮(zhèn)咳藥莫吉斯坦(Moguisteine)即可通過(guò)調(diào)控ATP-K+通道發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。本團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，ATP-K+通道特異性阻斷劑格列苯脲對(duì)柚皮苷鎮(zhèn)咳作用無(wú)顯著影響，提示柚皮苷不是通過(guò)開放ATP-K+離子通道而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用的[6]。氣道神經(jīng)源性炎癥與感染后慢性咳嗽的發(fā)病密切相關(guān)。柚皮苷能抑制煙熏誘導(dǎo)的肺組織P物質(zhì)含量和神經(jīng)激肽-1受體表達(dá)增加、抑制肺組織中性內(nèi)肽酶活性的下降，從而降低氣道神經(jīng)源性炎癥水平而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用[9]。

上述研究結(jié)果顯示，柚皮苷對(duì)生理狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)性咳嗽、慢性氣道炎癥和氣道神經(jīng)源性炎癥誘發(fā)的咳嗽均具有鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)咳部位不在中樞，屬于外周性鎮(zhèn)咳藥。

2 祛痰作用

2.1 柚皮苷祛痰作用研究 氣道黏蛋白5AC(MUC5AC)的生成異常增多、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR)和水通道蛋白5(aquaporin 5，AQP5)的表達(dá)降低是導(dǎo)致痰液黏稠的重要因素。本團(tuán)隊(duì)采用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)動(dòng)物急性肺損傷模型研究了柚皮苷的祛痰作用，結(jié)果表明，柚皮苷能顯著抑制小鼠的肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中MUC5AC含量增加和小氣道中杯狀細(xì)胞的化生，并抑制Beagle犬氣管內(nèi)痰液分泌量和固形物含量的增加[10]。此外，柚皮苷既能降低細(xì)顆粒物(fine particulate matter，PM2.5)所致肺損傷模型小鼠BALF中MUC5AC的含量，又能抑制其肺組織中CFTR和AQP5的mRNA和蛋白表達(dá)減少[11]。

為闡釋柚皮苷抑制氣道MUC5AC高分泌的機(jī)制，我們采用表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)誘導(dǎo)A549細(xì)胞高分泌MUC5AC的模型考察了柚皮苷的作用，結(jié)果表明，柚皮苷能顯著抑制EGF誘導(dǎo)MUC5AC的mRNA和蛋白的表達(dá)增加，其機(jī)制可能與其抑制絲裂原蛋白活化激酶/激活蛋白-1(MAPKs/AP-1) 和 IKKs/IκB/核因子 κB(NF-κB)信號(hào)通路有關(guān)[12]。

2.2 柚皮素祛痰作用研究 有研究顯示，柚皮素既能促進(jìn)小鼠氣道酚紅排泌[13]，又能顯著提高家鴿氣道纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[13]，還能抑制氣道上皮細(xì)胞MUC5AC的mRNA和蛋白的表達(dá)增加[14]。柚皮素促進(jìn)漿液分泌可能與其增加氣道上皮細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，進(jìn)而促進(jìn)CFTR表達(dá)，刺激氯離子分泌有關(guān)[15]。此外，本團(tuán)隊(duì)還采用PM2.5誘導(dǎo)Calu-3細(xì)胞漿液分泌異常模型，研究了柚皮素的作用，結(jié)果表明：柚皮素能抑制PM2.5所致的CFTR、AQP1和AQP5的mRNA及蛋白表達(dá)減少，從而促進(jìn)漿液的分泌[11]。在柚皮素抑制MUC5AC分泌的機(jī)制研究方面，Yang等[14]采用人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞HBE16生成MUC5AC的模型考察了柚皮素的作用，結(jié)果表明，柚皮素能通過(guò)調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)/MAPK信號(hào)通路抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和NF-κB活化，進(jìn)而抑制MUC5AC的mRNA和蛋白的表達(dá)增加。

可見，柚皮苷和/或柚皮素既能抑制MUC5AC的分泌以降低痰液的黏稠度，又能促進(jìn)氣道纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能以促進(jìn)痰液的排出，還能通過(guò)促進(jìn)漿液分泌以稀釋痰液，使痰液易于咳出，發(fā)揮顯著祛痰作用。提示其對(duì)各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液黏稠、咳痰困難的治療具有積極作用。當(dāng)然，關(guān)于柚皮素促進(jìn)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)的機(jī)制，目前尚不清楚。有研究表明，激活NO-cGMP-PKG通路是刺激氣道纖毛擺動(dòng)的重要機(jī)制[16-17]。Manchope等[18]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，柚皮素可以通過(guò)激活NO-cGMP-PKG-KATP抑制超氧陰離子誘導(dǎo)的小鼠炎性疼痛；Yu等[19]的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，柚皮素可以通過(guò)cGMP-PKGIα信號(hào)通路減輕心肌缺血再灌注損傷。那么，柚皮素促進(jìn)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)的機(jī)制是否與激活纖毛上皮細(xì)胞的NO-cGMP-PKG通路有關(guān)，有待深入研究。

3 抗肺部炎癥作用

3.1 柚皮苷抗肺部炎癥作用研究 本團(tuán)隊(duì)采用LPS、PM2.5、香煙和百草枯致動(dòng)物肺部炎癥模型，研究了柚皮苷的抗炎作用，結(jié)果表明，柚皮苷能顯著減輕LPS誘導(dǎo)急性肺損傷模型小鼠[20]和犬[10]的肺水腫、肺組織結(jié)構(gòu)損傷和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并抑制肺組織中髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的活性及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的產(chǎn)生；柚皮苷能降低PM2.5所致肺損傷模型小鼠BALF中總蛋白的含量和肺組織的干濕比，抑制肺水腫[11]；柚皮苷能降低8周香煙煙熏所致慢性支氣管炎模型豚鼠的 BALF中 IL-8、白三烯 B4(leukotriene B4，LTB4)和TNF-α的含量和MPO的活性，提高肺組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，并能提高BALF中人脂氧素A4(lipoxinsA4，LXA4)的含量，促進(jìn)炎癥的消退[7]；柚皮苷可抑制8周香煙煙熏誘導(dǎo)的大鼠肺部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、MPO和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein 9，MMP-9)的活化及BALF中TNF-α和IL-8的產(chǎn)生，減輕支氣管壁增厚和肺泡擴(kuò)張[21]；柚皮苷還能顯著降低百草枯誘導(dǎo)急性肺損傷模型小鼠的死亡率，抑制肺部炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和 TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的 mRNA 表達(dá)[22]。 此外，本團(tuán)隊(duì)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：柚皮苷能抑制LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞釋放IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白 1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)，其機(jī)制可能與抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路的活化有關(guān)[23]。

除本團(tuán)隊(duì)外，也有其他學(xué)者研究了柚皮苷的抗肺部炎癥作用。Kim等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷能通過(guò)調(diào)控MAPK、p53和NF-κB信號(hào)通路對(duì)丙烯醛吸入所致的小鼠肺部炎癥具有抑制作用，如減少IL-1β和TNF-α的表達(dá)。Xiong等[25]采用卵蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型得到的研究結(jié)果表明，柚皮苷能抑制肺部炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)并降低BALF中IL-4的水平。Ahmad等[26]采用卡拉膠致小鼠胸膜炎模型得到的研究結(jié)果表明，柚皮苷能抑制肺組織中iNOS、環(huán)氧化酶2(cycloxygenase 2，COX-2)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein 2，MIP-2)、前列腺素 E2(prostaglandin E2，PGE2)的mRNA表達(dá)和COX-2蛋白表達(dá)及NF-κB p65活化。Gil等[27]的研究表明，柚皮苷腹腔注射對(duì)盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的肺部炎癥具有顯著抑制作用，并能抑制LPS誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。3.2 柚皮素抗肺部炎癥作用研究 柚皮素抗肺部炎癥作用也有諸多報(bào)道。Zhao等[28]的研究表明，柚皮素口服給藥可以提高LPS誘導(dǎo)急性肺損傷模型小鼠的生存率，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及降低血清和BALF 中TNF-α、IL-1β、IL-6 和 MIP-2的水平，其機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)。Fouad等[29]發(fā)現(xiàn)，柚皮素能顯著抑制LPS誘導(dǎo)急性肺損傷模型大鼠肺部中性粒細(xì)胞募集和TNF-α、IL-6的生成。Lin等[30]發(fā)現(xiàn)柚皮素能降低肺炎支原體感染小鼠的血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平，其機(jī)制可能與抑制氣道上皮細(xì)胞的自噬有關(guān)。Liu等[31]采用香煙煙熏誘導(dǎo)小鼠慢性阻塞性肺疾病模型和A549細(xì)胞，研究了柚皮素的作用，結(jié)果表明，柚皮素能顯著改善小鼠的肺功能，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并抑制BALF和血清中IL-8、TNF-α的生成，其機(jī)制可能與抑制NF-κB活化有關(guān)。Zhang等[32]的研究結(jié)果表明，柚皮素對(duì)放射性肺損傷模型小鼠的肺部炎性細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、肺泡間隔增厚、BALF中IL-1β水平升高均具有抑制作用。Ali等[33]的研究表明，柚皮素對(duì)苯并[a]芘所致的大鼠肺損傷具有保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為維持肺泡和上皮的完整性、減輕肺組織的病理?yè)p傷、降低NF-κB和COX-2的表達(dá)等。Zhang等[34]的研究顯示，柚皮素皮下注射對(duì)金黃色葡萄球菌肺炎模型小鼠也具有減輕肺損傷和肺部炎癥的作用。Shi等[35-36]采用卵蛋白所致的哮喘小鼠模型研究了柚皮素的作用，結(jié)果表明，柚皮素腹腔注射能顯著抑制肺部炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性和重塑、BALF中IL-4和IL-13水平的升高、肺組織CC類趨化因子配體5[chemokine(C-Cmotif)ligand5，CCL5]和CCL11的表達(dá)及NF-κB的活化。朱蕾等[37]的研究表明，柚皮素對(duì)肺缺血再灌注損傷大鼠有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥。

綜上所述，柚皮苷對(duì)LPS、PM2.5、香煙、百草枯、丙烯醛、卵蛋白和卡拉膠等多種刺激因素所致的肺部炎癥具有顯著抑制作用，且還能促進(jìn)炎癥的消退；柚皮素對(duì)LPS、肺炎支原體感染、香煙、放射性肺損傷、苯并[a]芘、金黃色葡萄球菌、卵蛋白和肺缺血再灌注所致的肺部炎癥也具有顯著抑制作用。在現(xiàn)有的大部分研究中，柚皮苷和柚皮素多以灌胃方式給藥，柚皮素的有效劑量多為100 mg·(kg·d)-1，而柚皮苷的劑量大都低于100 mg·(kg·d)-1。

4 抗肺纖維化

肺纖維化是一種以肺部成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和活化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積并伴有炎癥損傷和組織結(jié)構(gòu)破壞為病理特征的間質(zhì)性肺部疾病，易導(dǎo)致呼吸功能喪失甚至衰竭死亡。Chen等[22]采用百草枯誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型研究了柚皮苷的作用，結(jié)果表明，柚皮苷能顯著減輕彌漫性肺泡和支氣管周圍及間質(zhì)纖維化，降低肺組織中TNF-α、TGF-β1、MMP-9、組織金屬蛋白酶抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1，TIMP-1) 和羥脯氨酸(hydroxyproline，HYP)的含量，提示柚皮苷對(duì)百草枯誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化具有抑制作用。Turgut等[38]的研究表明，柚皮苷能顯著減輕博萊霉素所致的肺纖維化模型大鼠肺部膠原沉積，降低肺部TNF-α、IL-1β、HYP和MDA的水平，增加GSH-Px和SOD活性，發(fā)揮抗肺纖維化作用。此外，柚皮素也能降低肺炎支原體感染小鼠的血清TGF-β水平，抑制肺纖維化的形成[30]。

5 其他

肺癌是對(duì)我國(guó)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。吸煙、職業(yè)暴露、大氣污染、肺部慢性炎癥等是肺癌的常見病因。Chen等[39]的研究表明，柚皮苷能通過(guò)抑制人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H69AR的增殖并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能與其抑制miR-126/血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)信號(hào)通路有關(guān)。沈妍麗等[40]采用3-甲基膽蒽和二乙基亞硝胺灌注左肺葉支氣管建立肺鱗癌大鼠模型，觀察了柚皮素的作用，結(jié)果表明，柚皮素有明顯的抗腫瘤作用，能夠降低瘤體質(zhì)量，提高癌細(xì)胞凋亡指數(shù)，其機(jī)制可能與抑制microRNA34a、p53 mRNA、p-p53蛋白表達(dá)有關(guān)。孫振峰等[41]的研究表明，柚皮素能抑制A549-CSCs的遷移能力，降低細(xì)胞Sox2、Oct4的mRNA表達(dá)水平和Notch1、Hes1的蛋白表達(dá)水平，提示柚皮素可能通過(guò)抑制Notch1/Hes1通路抑制肺癌干細(xì)胞增殖、遷移和分化。Chang等[42]的研究認(rèn)為，柚皮素能抑制肺癌細(xì)胞A549的遷移，其機(jī)制包括抑制蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB/Akt)、MMP-2和MMP-9的活性。Bodduluru等[43]發(fā)現(xiàn)柚皮素能抑制苯并[a]芘誘發(fā)的肺癌模型小鼠肺組織中細(xì)胞色素氧化酶P4501A1(CYP1A1)、NF-κB和 增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的 mRNA和蛋白的表達(dá)，并能抑制癌細(xì)胞的增殖。此外，柚皮素口服給藥能通過(guò)調(diào)控宿主的免疫功能以抑制乳腺切除模型小鼠的癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[44]和降低肺纖維化模型小鼠的肺癌轉(zhuǎn)移[45]。

此外，也有研究表明，柚皮素能通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)并促進(jìn)其入核來(lái)抑制百草枯對(duì)氣道上皮細(xì)胞Beas-2B的細(xì)胞毒性[46]；柚皮素可抑制香煙提取物誘導(dǎo)的 Smad3(mothers against decapentaplegic homolog 3)磷酸化，從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌[47]；Shi等[48]采用體外模型研究了柚皮苷和柚皮素對(duì)氣道平滑肌的影響，結(jié)果表明，柚皮苷和柚皮素可通過(guò)激活大電導(dǎo)鈣依賴的鉀通道開放而舒張氣道平滑肌，降低氣道組織張力。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

作為天然黃酮類化合物，柚皮苷和柚皮素具有廣泛的藥理活性，其中，對(duì)呼吸系統(tǒng)的藥理作用已成為研究熱點(diǎn)之一。本團(tuán)隊(duì)對(duì)柚皮苷和柚皮素的呼吸系統(tǒng)藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行了多年的研究。

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，柚皮苷和柚皮素的呼吸系統(tǒng)藥理作用主要包括有：①外周性鎮(zhèn)咳作用，抑制RARs為其機(jī)制之一；此外，柚皮苷還能抑制香煙所致的氣道神經(jīng)源性炎癥和咳嗽敏感性增高，提示柚皮苷不僅可用于治療急性咳嗽，還可用于高敏性咳嗽和神經(jīng)源性炎癥介導(dǎo)的咳嗽；②祛痰作用，既能通過(guò)增加CFTR、AQP1和AQP5的表達(dá)促進(jìn)漿液分泌以稀釋痰液，又能促進(jìn)氣道纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能以促進(jìn)痰液的排出，還能通過(guò)調(diào)控 MAPKs/AP-1、IKKs/IκB/NF-κB或EGFR-PI3K-Akt/ERK MAPK等信號(hào)通路抑制MUC5AC的生成以降低痰液的黏稠度，顯著改善痰液黏稠、咳痰困難等癥狀；③抗肺部炎癥作用，能通過(guò)調(diào)控MAPK、p53或NF-κB等信號(hào)通路抑制LPS、香煙、PM2.5、細(xì)菌感染、放射等多種刺激因素所致的肺部炎癥；④對(duì)百草枯、博萊霉素、肺炎支原體所致的肺纖維化具有抑制作用；⑤抗肺癌作用，既能抑制肺癌干細(xì)胞增殖、遷移和分化，又能抑制肺癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，還能通過(guò)改善免疫抑制環(huán)境來(lái)抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移；⑥抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌和舒張氣道平滑肌的作用。

綜上所述，柚皮苷及其苷元柚皮素具有多方面的呼吸系統(tǒng)藥理作用，將其開發(fā)成治療各種原因引起的有痰或無(wú)痰咳嗽的新藥，將具有良好的臨床應(yīng)用前景。