歐陽(yáng)海梅 李娉 饒珊珊 曾靜

廣東省婦幼保健院番禺院區(qū)1遺傳代謝與內(nèi)分泌科，2中藥房，3內(nèi)科，4門(mén)診部（廣州511446）

Prader-Willi綜合征（Prader-Willi syndrome，PWS）是一種基因組印記遺傳性疾病，由PRADER等[1]在1956年首先報(bào)道。國(guó)外研究顯示，PWS 發(fā)病率約1/29 000，平均病死率3%[2]。目前我國(guó)尚缺乏相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料。PWS臨床表型因年齡不同而存在很大差異，雖然目前已有PWS臨床篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于PWS臨床表現(xiàn)非常不特異，尤其在嬰幼兒期極容易與腦癱、脊髓性肌萎縮、低體質(zhì)量?jī)旱认嗷煜?，確診仍依賴(lài)于分子遺傳學(xué)方法。中國(guó)PWS的文獻(xiàn)報(bào)道較少，且缺乏患兒的臨床癥狀回顧性分析及護(hù)理干預(yù)方面的研究。本研究分析確診為PWS的14例PWS 患兒的臨床表型特征和護(hù)理干預(yù)措施，以期讓臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)本病有更深層次的了解與認(rèn)識(shí)[3-5]，為PWS 患兒的早診斷、早治療、個(gè)性化的護(hù)理干預(yù)提供依據(jù)，從而改善患兒的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。

1 資料與方法

1.1 PWS臨床診斷及病例納入標(biāo)準(zhǔn)分別參照由GUNAY-AYGUN 等[6]和HOLM 等[7]提出的PWS臨床篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）新生兒和嬰兒出現(xiàn)中樞性肌張力低下，吸吮力差，但隨年齡增加逐漸改善；（2）嬰兒期喂養(yǎng)困難，常需特殊喂養(yǎng)工具，如鼻飼、胃管等；體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢；（3）12個(gè)月至6歲期間，體質(zhì)量迅速增加（大于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）；（4）嬰兒期特征性面容，如長(zhǎng)顱、窄臉、杏仁眼、小嘴、上唇薄、口角向下（應(yīng)含上述特征≥3 點(diǎn)）；（5）各年齡段出現(xiàn)相應(yīng)的性腺功能減退，生殖器官發(fā)育不全，男性有陰囊發(fā)育不良、隱睪、小陰莖和（或）小睪丸（小于同齡人第5百分位）；女性有生殖器官缺如或嚴(yán)重發(fā)育不良，小陰唇和（或）小陰蒂；若不治療，16歲后仍有性腺成熟延遲和不完全，同時(shí)有青春期性征發(fā)育延遲；（6）6歲前患兒整體發(fā)育延遲，6歲以后有輕度到中度的神經(jīng)發(fā)育延遲或?qū)W習(xí)障礙；（7）攝食過(guò)度/強(qiáng)迫攝食；（8）通過(guò)高分辨染色體分析或其他細(xì)胞或分子診斷方法確診的15q11-q13 缺失或母源性UPD。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）妊娠期胎動(dòng)減少，嬰兒期哭聲低，可隨年齡增長(zhǎng)有所改善；（2）特征性行為問(wèn)題：易怒、強(qiáng)迫行為、程序化行為等；（3）睡眠紊亂或睡眠呼吸暫停；（4）15歲時(shí)身材仍矮?。o(wú)遺傳背景，未經(jīng)生長(zhǎng)激素干預(yù)）；（5）色素減退，毛發(fā)、皮膚顏色較淺；（6）與同齡兒相比手小（＜P25）和（或）足?。ǎ糚10）；（7）上肢尺側(cè)腕部缺乏弧度；（8）內(nèi)斜視、近視；（9）唾液黏稠；（10）語(yǔ)言清晰度欠佳；（11）有白損皮膚的現(xiàn)象。本研究里，病例納入標(biāo)準(zhǔn)是：（1）我院兒童內(nèi)分泌遺傳門(mén)診確診的PWS 患兒；（2）年齡＜16歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)PWS 基因確診、合并其他代謝性疾病、單純性肥胖、年齡＞16 周歲等。

1.3 知情同意與倫理審查本研究中，所有患兒及家屬的隱私都能得到充分的保護(hù)。對(duì)所有入組患兒的家長(zhǎng)（或監(jiān)護(hù)人），均進(jìn)行充分知情告知，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并遵守《赫爾辛基宣言》。

1.4 遺傳學(xué)檢查對(duì)納入臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑PWS 病例，以甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（methylation-specific polymerase chain reaction，MS-PCR）方法進(jìn)行初步篩查[8]。因MS-PCR 不能區(qū)分缺失型及單親二體型PWS，故對(duì)MS-PCR 篩查陽(yáng)性病例，進(jìn)一步以甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增（methylation-specific multiplex ligation dependent probe amplification，MS-MLPA）方法進(jìn)行確診和鑒別診斷[9-10]。MS-PCR和MS-MLPA 操作步驟分別嚴(yán)格按照CpGenome Turbo Bisulfite Modification Kit（Merckmillipore，Germany）和MS-MLPA reagents and kits（MRC-Holland，Amsterdam，the Netherlands）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 納入研究對(duì)象的PWS患兒觀察指標(biāo) （1）基本情況：母親懷孕年齡、父親年齡、孕周、分娩方式、患兒性別、出生體質(zhì)量。（2）就診情況：初診年齡、確診年齡、體質(zhì)量指數(shù)、臨床癥狀、特征性行為、情緒、皮膚受損等。

1.6 護(hù)理干預(yù)護(hù)理干預(yù)的主要內(nèi)容包括：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、行為監(jiān)督和心理護(hù)理等措施進(jìn)行體質(zhì)量管理、改善糖脂代謝，干預(yù)周期為入院后30 d。

1.6.1 醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)（1）制定營(yíng)養(yǎng)餐單。體質(zhì)量控制是最為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的措施，而飲食管理是體質(zhì)量管理的重中之重。營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)PWS 患兒的能量需求以及患兒的性別和年齡、體質(zhì)量、糖脂等代謝情況制定科學(xué)個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)餐單，飲食結(jié)構(gòu)主要包括富含膳食纖維、生糖指數(shù)低具有飽腹感的全糧：燕麥、蕎麥、薏仁、小米等，選擇優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)：魚(yú)、奶、蛋以及大豆、豆腐、腐竹等[11]；總能量按兒童不同年齡供給每日所需：兒童期（3～9歲）女孩700～884 kcal/d；男孩740～960 kcal/d[12]，青春期按20～25 kcal/（kg·d），其中脂肪每日提供能量比例小于25%[13]。保證充足蔬菜、水果攝入。（2）飲食指導(dǎo)。專(zhuān)科護(hù)士通過(guò)參考各種文獻(xiàn)資料，使用通俗易懂的語(yǔ)言向患兒和家長(zhǎng)介紹本疾病的基本醫(yī)學(xué)知識(shí)以及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的重要性[14]，詳細(xì)介紹食品交換法、發(fā)送食品交換法的圖文并茂的冊(cè)子、達(dá)到食品選擇的多樣化；食品采用電子廚房秤秤重，達(dá)到科學(xué)、準(zhǔn)確。發(fā)放體質(zhì)量管理日記本，記錄食物品種及攝入量、烹調(diào)方法、運(yùn)動(dòng)形式及時(shí)間、每日早晚凈體質(zhì)量；建立減重微信群和添加科室微信，定時(shí)收集、評(píng)估患兒體質(zhì)量管理日記，專(zhuān)科護(hù)士給與一對(duì)一的指導(dǎo)，以增強(qiáng)患兒和家長(zhǎng)的信心從而改善依從性。

1.6.2 行為監(jiān)督（1）改善生活方式。PWS 患兒因攝食較多，食欲旺盛、強(qiáng)迫攝食等行為導(dǎo)致中心性肥胖，嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量及壽命。科學(xué)安排時(shí)間，制定每日生活清單，早晚各30 min 有氧運(yùn)動(dòng)，快走、單車(chē)、打球、散步、游泳等中低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)形式，并佩戴計(jì)步器，每日步數(shù)6 000～80 000步[15]。減少零食飲料及油炸食物攝入、定時(shí)定量進(jìn)餐，減少外出進(jìn)餐次數(shù)；充分的培養(yǎng)學(xué)習(xí)興趣、分散注意力、根據(jù)患兒不同的天賦安排跳舞、畫(huà)畫(huà)、搭積木、練字、手工、唱歌等。改善生活方式能夠有效的控制體質(zhì)量快速上升。（2）食品的保管。主要目標(biāo)是緩解過(guò)度的覓食行為、降低過(guò)度食物攝入，避免擺放在患兒能目視到的地方，并要求所有的食品上鎖管理；及時(shí)處理垃圾桶的食物；避免給患兒找到食品的機(jī)會(huì)從而降低患兒的覓食行為。逐漸養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，達(dá)到控制覓食行為、過(guò)度攝食的效果。

1.6.3 基礎(chǔ)護(hù)理（1）口腔護(hù)理。PWS 患兒口腔唾液黏稠，高腭弓，易導(dǎo)致食物殘留在口腔內(nèi)?；純哼M(jìn)食后常規(guī)漱口清除殘留在口腔及咽部的食物，給予常規(guī)每天刷牙兩次，每日喝溫開(kāi)水1 700～2 000 mL 以達(dá)到清潔及濕潤(rùn)口腔的目的[16]。（2）皮膚護(hù)理。每日沐浴1次，及時(shí)更換汗?jié)褚路?，并選擇寬松棉質(zhì)的衣物；針對(duì)重度肥胖者且易受壓部位，采用軟墊減壓。每周修剪指甲一次，針對(duì)皮膚破損處的給予清潔消毒后止血貼外貼，可見(jiàn)膿點(diǎn)者給予百多邦外涂[17]。

1.6.4 心理護(hù)理（1）家屬方面。PWS是罕見(jiàn)的遺傳性疾病，家屬缺乏對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，筆者在接診以及隨訪中需耐心講解疾病的基本醫(yī)學(xué)知識(shí)、不同年齡段的臨床癥狀、家屬照顧的重點(diǎn)等，讓家屬理解和接納孩子的行為，配合治療。（2）患兒方面。PWS的患兒容易沒(méi)有安全感，易出現(xiàn)焦慮、孤獨(dú)等負(fù)性心理[18]。在護(hù)理過(guò)程中，應(yīng)主動(dòng)靠近患兒，多與患兒握手、拉勾、擁抱，取得他們的依賴(lài)與信任，從而提高治療依從性。鼓勵(lì)患兒多接觸同齡人、親戚，讓他們?nèi)谌肷鐣?huì)大家庭，以樂(lè)觀心態(tài)生活，減輕心理負(fù)擔(dān)。

1.7 監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較入院時(shí)與治療干預(yù)30 d 后，14例患兒的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比，以及總膽固醇、空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白等的變化情況[19-20]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)指標(biāo)，均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較方法采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料我院兒童內(nèi)分泌遺傳門(mén)診從2012年12月至2016年12月共確診14例PWS患兒，其中男11例、女3例，男女比例為4∶1。患兒出生孕周31～42周，其中足月兒10例，早產(chǎn)兒3例，過(guò)期產(chǎn)兒1例。患兒出生體質(zhì)量1.55～3.80 kg，確診年齡1.5～14.6歲?；純菏状稳朐后w檢體質(zhì)量（63.13±27.89）kg；BMI（35.36±8.98）kg/m2；腰臀比（0.97±0.07），均診斷為肥胖癥[5]。病史追問(wèn)和回顧性分析發(fā)現(xiàn)，14例患兒嬰兒期均存在中樞性肌張力低下和皮膚毛發(fā)色素減退，其他臨床表現(xiàn)還包括：特殊面容10例（71%），吃奶吸吮緩慢12例（86%）和唾液黏稠12例（86%）。兒童期，14例患兒均出現(xiàn)肥胖和智能障礙，其他臨床表現(xiàn)還包括：特征性行為（14例，100%）、皮膚損傷11例（79%）和外生殖器發(fā)育不良13例（93%）。見(jiàn)表1。

2.2 基因型14例臨床診斷的PWS 患兒均經(jīng)MSMLPA 確診和分型。14例患兒基因型均為父源性15q11-q13 區(qū)域缺失型。

2.3 治療結(jié)局14例PWS 患兒經(jīng)過(guò)行為監(jiān)督、飲食引導(dǎo)和護(hù)理干預(yù)30 d 后，情緒穩(wěn)定，強(qiáng)迫行為得到有效改善，過(guò)度的覓食行為明顯緩解。通過(guò)攝食入量限制和食品品種的優(yōu)化選擇，患兒體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比等數(shù)值均出現(xiàn)明顯下降，糖、脂代謝紊亂得到較大改善（表2），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。監(jiān)測(cè)中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

PWS 屬于遺傳印跡性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制是：在父源15q11-13 區(qū)域存在SNRPN、MKRN3 等印記基因，他們僅在父源等位基因上表達(dá)。若這些基因失去功能，便導(dǎo)致PWS[21]。PWS 分子缺陷類(lèi)型包括：父源性15q11-q13 區(qū)域缺失（占70%～75%），母源性單親二倍體（UPD，占～25%），印記基因缺陷或基因突變（＜1%）[22]。不同的缺陷類(lèi)型所致臨床表型和遺傳風(fēng)險(xiǎn)存在一定差異。

PWS 發(fā)病率不低，根據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，從1/5 000 到1/15 000 不等，平均病死率在3%[2]。但由于早期臨床表現(xiàn)不典型，且臨床醫(yī)師缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，容易造成漏診和誤診。因此，美國(guó)學(xué)者HOLM 等[7]于1993年總結(jié)提出了PWS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，2001年GUNAY-AYGUN 等[6]對(duì)該診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步修訂，同時(shí)提出了標(biāo)準(zhǔn)矯正建議方案，并沿用至今。本研究14例PWS 患兒主要臨床表現(xiàn)方面，新生兒期肌張力低下及皮膚毛發(fā)色素減退、特征性行為、兒童期肥胖和智能障礙的發(fā)生率達(dá)100%，其后依次為性腺發(fā)育不良93%、吃奶吸吮緩慢和唾液黏稠86%、皮膚受損79%等。但需要指出的是，上述臨床特點(diǎn)受臨床醫(yī)生主觀判斷因素影響較大，容易產(chǎn)生偏倚[23]。另外需要注意的是，某些臨床診斷特征，如嬰兒期中樞性肌張力低下和特殊面容，每例患兒肌張力低下程度不同，特殊面容的表現(xiàn)也并非每一項(xiàng)都一定具備，無(wú)量化標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)體之間表現(xiàn)差別較大，亦存在診斷人員主觀判斷因素影響。本研究中，臨床表型的發(fā)生率與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[24]基本一致，提示上述臨床表型有助于PWS患兒的臨床診斷。

表1 14例PWS 患兒的臨床資料Tab.1 Clinical data of 14 children with PWS

表2 14例PWS 患兒干預(yù)前后主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)Tab.2 Main monitoring indicators before and after intervention ±s

表2 14例PWS 患兒干預(yù)前后主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)Tab.2 Main monitoring indicators before and after intervention ±s

時(shí)間0 d 30 d P 值體質(zhì)量（kg）63.13±27.89 59.15±26.71＜0.05 BMI（kg/m2）35.36±8.98 32.81±8.55＜0.05腰臀比0.97±0.07 0.96±0.07＜0.05總膽固醇（mmol/L）4.56±1.07 3.69±0.78＜0.05空腹血糖（mmol/L）5.5±1.4 4.8±1.2＜0.05空腹胰島素（μU/mL）13.68±9.89 11.72±9.38＜0.05糖化血紅蛋白（%）5.78±1.02 5.48±0.66＜0.05

從目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PWS的研究?jī)?nèi)容來(lái)看，主要針對(duì)其臨床特征與遺傳學(xué)診斷，鮮有關(guān)于PWS患兒健康宣教、體質(zhì)量管理及護(hù)理干預(yù)等綜合管理的研究報(bào)道。隨著年齡的增長(zhǎng)，PWS 患兒超常的覓食行為更為顯著，研究顯示PWS 群體總體每日的能量消耗顯著降低[25]，故體質(zhì)量管理更為艱辛，需要醫(yī)務(wù)人員（包括臨床醫(yī)生、營(yíng)養(yǎng)師、護(hù)理人員等）與家長(zhǎng)、老師共同的配合。本文研究14例中最早的確診年齡為1.5歲，最大為14.6歲；BMI（35.82±9.01）kg/m2，腰臀比0.79～1.03，確診年齡普遍偏大，患兒體質(zhì)量異常增加、代謝紊亂等對(duì)治療產(chǎn)生較為不利影響。經(jīng)過(guò)30 d的體質(zhì)量控制、飲食引導(dǎo)、行為監(jiān)督引導(dǎo)和心理護(hù)理，患兒情緒穩(wěn)定，強(qiáng)迫行為得到有效改善，過(guò)度的覓食行為明顯緩解，同時(shí)體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比等數(shù)值均出現(xiàn)明顯下降，糖、脂代謝紊亂得到較大改善，說(shuō)明我們的綜合治療確實(shí)有效，值得推廣。需要指出的是，目前研究的14例PWS 患兒中暫未發(fā)現(xiàn)母源性UPD 基因型和印記基因缺陷型，考慮可能與樣本量不夠大有關(guān)。未來(lái)準(zhǔn)備在目前研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步繼續(xù)收集PWS臨床患兒，擴(kuò)大研究樣本量，以對(duì)該兩型患兒的臨床表型及治療效果進(jìn)行研究。

綜上，臨床醫(yī)務(wù)人員尤其新生兒科、兒童康復(fù)科、兒保科、兒童內(nèi)分泌科等科室需要加深對(duì)PWS的臨床癥狀認(rèn)識(shí)，盡早診斷，及時(shí)多學(xué)科綜合模式管理干預(yù)，隨訪追蹤，以改善嬰幼兒患兒生長(zhǎng)發(fā)育，預(yù)防學(xué)齡兒童、青少年以及成年期的體質(zhì)量超重、糖脂代謝紊亂，從而提高患兒以及家屬生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患兒壽命。