吳楊慶，桑建忠，周建波，方瑩

[寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陽(yáng)明醫(yī)院（浙江省余姚市人民醫(yī)院） 消化內(nèi)科，浙江 余姚 315400]

胃腫瘤是全世界特別是東亞地區(qū)最常見(jiàn)的腫瘤之一。全世界最常致死的腫瘤中，胃腫瘤居第3 位，其預(yù)后與分期相關(guān)，進(jìn)展期5年生存率不足30%，而早期5年存活率可達(dá)90%以上[1-3]。隨著胃鏡檢查的廣泛普及以及染色內(nèi)鏡、電子放大內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）等技術(shù)的應(yīng)用，胃黏膜癌前病變的檢出率逐年遞增。低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）作為胃黏膜癌前病變與胃癌關(guān)系密切，不少LGIN 患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）后病理較活檢病理升級(jí)，臨床上對(duì)于活檢LGIN 的患者選擇隨訪(fǎng)還是治療存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)探討LGIN患者ESD 術(shù)后病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)此類(lèi)患者的臨床診療，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年9月－2019年7月在本院活檢診斷為胃LGIN 病灶共138 處（121 例患者）。其中，108 例（89.26%）為單發(fā)病灶，10 例（8.26%）有2 處病灶，2 例（1.65%）有3 處病灶，1 例（0.83%）有4 處病灶。記錄患者的性別、年齡、碳14 呼氣試驗(yàn)幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染狀態(tài)、病灶部位、大小、病灶形態(tài)有無(wú)凹陷、表面有無(wú)發(fā)紅、有無(wú)潰瘍、有無(wú)自發(fā)性出血、有無(wú)不規(guī)則白色不透明物質(zhì)（white opaque substance，WOS）、是否為多發(fā)病灶、活檢塊數(shù)、術(shù)前活檢和術(shù)后病理結(jié)果。術(shù)前與術(shù)后病理結(jié)果均由本院經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師閱片 審核。

1.2 研究方法

對(duì)活檢診斷為L(zhǎng)GIN 的病灶均采用標(biāo)準(zhǔn)ESD 治療。胃LGIN ESD 術(shù)后病理升級(jí)病例見(jiàn)附圖。ESD 術(shù)后病灶標(biāo)本固定延展，標(biāo)注口側(cè)、肛側(cè)，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，經(jīng)HE 染色，顯微鏡下觀(guān)察。活檢及ESD 術(shù)后病理診斷分類(lèi)參考2002年西方的胃腸道上皮性腫瘤VIENNA 分類(lèi)[4]。胃黏膜上皮內(nèi)瘤變根據(jù)細(xì)胞異型和結(jié)構(gòu)紊亂程度分為L(zhǎng)GIN 和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high-grade ntraepithelial neoplasia，HGIN）。LGIN相當(dāng)于胃黏膜輕度和中度異型增生，HGIN 相當(dāng)于重度異型增生和原位癌。

附圖 胃LGIN ESD 術(shù)后病理升級(jí)病例 Attached fig.Case of pathological upgrade after ESD of gastric low-grade intraepithelial neoplasia

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素分析計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，其中P＜ 0.05 的變量納入多因素Logistic 回歸分析，多因素分析結(jié)果采用OR^ 值及95%CI 表示，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病理結(jié)果

138 處病灶中，ESD 術(shù)后有2 處（1.45%）病理降級(jí)為炎癥；70 處（50.72%）病理仍為L(zhǎng)GIN；46處（33.33%）升級(jí)為HGIN；20 處（14.49%）升級(jí)為早期胃癌，其中有18 處（13.04%）為黏膜內(nèi)癌，1 處（0.72%）ESD 術(shù)后病理提示黏膜下浸潤(rùn)＜ 500μm，1 處（0.72%）ESD 術(shù)后病理提示黏膜下浸潤(rùn)超過(guò)500μm，基底切緣及脈管浸潤(rùn)均為陰性，追加外科手術(shù)治療。ESD 術(shù)后病理升級(jí)率為47.83%（66/138）。

2.2 ESD 術(shù)后病理升級(jí)的單因素分析

單因素分析結(jié)果提示，病灶大小≥2 cm 和病灶形態(tài)凹陷與ESD 術(shù)后病理升級(jí)相關(guān)（P＜ 0.05）。而性別、年齡、碳14 呼氣試驗(yàn)HP 感染情況、病灶顏色、不規(guī)則WOS、活檢塊數(shù)、表面潰瘍、自發(fā)性出血、多發(fā)病灶及病灶部位均與ESD 術(shù)后病理升級(jí)不相關(guān)（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1 和2。

2.3 ESD 術(shù)后病理升級(jí)的多因素分析

將病灶大小及病灶形態(tài)變量納入多因素Logistic回歸分析：病灶大小≥2 cm（OR^ = 6.872，95%CI：2.197 ～21.499，P= 0.002）是LGIN 在ESD 術(shù)后病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表1 ESD 術(shù)后病理升級(jí)患者情況的單因素分析 例Table 1 Univariate analysis of patients with pathological upgrading after ESD n

表2 ESD 術(shù)后病理升級(jí)病灶情況的單因素分析 處Table 2 Univariate analysis of pathological upgrading after ESD n

表3 ESD 術(shù)后病理升級(jí)的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis results of pathological upgrading after ESD

3 討論

胃黏膜上皮內(nèi)瘤變是一種癌前病變，分為L(zhǎng)GIN和HGIN。有研究[5-8]指出，HGIN 的患者中，有60.00%～85.00%的患者在幾個(gè)月至3年的隨訪(fǎng)中進(jìn)展為胃癌，此類(lèi)患者往往會(huì)選擇積極內(nèi)鏡下治療，且已達(dá)成普遍共識(shí)。有研究[9]報(bào)道，LGIN 患者胃癌年發(fā)生率為0.6%，在長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)過(guò)程中病理進(jìn)展的比例為15.50%～26.90%[10-11]，這導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)此類(lèi)患者的治療產(chǎn)生了爭(zhēng)議，也忽略了LGIN 本身對(duì)患者病情進(jìn)展的因素。有學(xué)者建議對(duì)此類(lèi)患者采取內(nèi)鏡復(fù)查隨訪(fǎng)，也有學(xué)者建議，對(duì)此類(lèi)患者直接行內(nèi)鏡下ESD治療[11-14]。2012年歐洲共識(shí)已經(jīng)指出：對(duì)于內(nèi)鏡下未發(fā)現(xiàn)明確病灶的LGIN，建議1年內(nèi)隨訪(fǎng)[15]；對(duì)于內(nèi)鏡下有明確病灶的，可考慮內(nèi)鏡下切除，以獲得完整病理評(píng)估。但在臨床工作中，不少LGIN 患者ESD術(shù)后病理與活檢病理有較大差異。本研究顯示，術(shù)前LGIN 病灶術(shù)后病理升級(jí)率高達(dá)47.83%（66/138），高于相關(guān)研究[16-24]報(bào)道的10.80%～42.20%，說(shuō)明本中心對(duì)LGIN 的診斷正確率還有待提高。本研究中共有2 處病灶術(shù)后病理升級(jí)為早癌浸潤(rùn)至黏膜下層，其中有1 處病灶黏膜下浸潤(rùn)＞ 500μm 的早期胃癌，追加了外科手術(shù)，對(duì)于此類(lèi)患者進(jìn)行積極干預(yù)可以大大改善預(yù)后。本研究中術(shù)后病理符合率為50.72%，低于國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[25]報(bào)道的77.21%。因此，需要在行ESD 治療前充分告知患者內(nèi)鏡下活檢的局限性及病理升級(jí)的可能，更加注重對(duì)此類(lèi)患者的觀(guān)察和活檢，進(jìn)一步指導(dǎo)內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡下活檢診斷為L(zhǎng)GIN 的患者，ESD 切除后病理為無(wú)瘤變或異型增生的發(fā)生率小于5.00%[16-17，19-24]。本研究中，有2 處（1.45%）病灶ESD 術(shù)后病理降級(jí)為炎癥，考慮為病灶淺且小，活檢完全咬除了病灶。對(duì)于LGIN 患者術(shù)后病理升級(jí)的現(xiàn)象，原因多種多樣。國(guó)內(nèi)有相關(guān)研究[24，26]表明，病灶≥2 cm、病灶表面發(fā)紅、表面凹陷或存在潰瘍、病灶表面自發(fā)性出血及病灶位于近端胃是術(shù)后病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究單因素分析提示：患者年齡、性別、病灶部位、病灶顏色、有無(wú)不規(guī)則WOS、活檢塊數(shù)、碳14 呼氣試驗(yàn)HP 感染情況、病灶表面潰瘍、病灶自發(fā)性出血及是否為多發(fā)病灶與術(shù)后病理升級(jí)不相關(guān)（P＞ 0.05），而病灶大小和病灶形態(tài)與術(shù)后病理升級(jí)明顯相關(guān)（P＜ 0.05）。進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析提示，病灶大小≥2 cm 為L(zhǎng)GIN ESD 術(shù)后病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[24，26-27]部分一致。隨著病變程度進(jìn)展，往往病灶越大，不同程度的病變范圍越廣，而門(mén)診活檢取材大小、內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)病變的識(shí)別及精準(zhǔn)活檢能力的不同，容易造成漏檢病變較重的部位，導(dǎo)致術(shù)后病理升級(jí)。有研究[16，21-22]指出，凹陷性病變?cè)谛g(shù)后病理升級(jí)病變中占32.00%～75.40%，病變凹陷也是切除病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，凹陷性病變?cè)诓±砩?jí)病變中占84.85%（56/66），單因素分析提示，病灶凹陷與ESD 術(shù)后病理升級(jí)相關(guān)（P＜ 0.05），而在多因素分析中，病灶凹陷與ESD 術(shù)后病理升級(jí)無(wú)關(guān)（P= 0.050），可能與樣本量不足相關(guān)。

本研究的局限性在于：①患者活檢取材部位、活檢塊數(shù)、大小和深度不一，LGIN 的細(xì)胞學(xué)及結(jié)構(gòu)異常分布部位不同，常局限于上皮的下半部，取材部位不合適、過(guò)少、過(guò)小或者深度過(guò)淺均會(huì)低估LGIN 的性質(zhì)；②患者門(mén)診內(nèi)鏡活檢前未統(tǒng)一應(yīng)用色素內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡精細(xì)觀(guān)察病灶，有學(xué)者推薦內(nèi)鏡活檢前采用放大內(nèi)鏡結(jié)合色素內(nèi)鏡檢查，可以觀(guān)察病灶各個(gè)部位的腺管開(kāi)口、形態(tài)以及黏膜微血管等，從而判斷病變進(jìn)展最突出的部分，然后進(jìn)行靶向活檢，有效提高內(nèi)鏡活檢的陽(yáng)性率，避免活檢塊數(shù)過(guò)多[10，28-29]；③本研究樣本量有限，需要更大樣本多中心的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)LGIN 術(shù)后病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，內(nèi)鏡下活檢是診斷LGIN 的金標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)情況下可通過(guò)活檢明確病變性質(zhì)，但臨床上LGIN 在ESD 術(shù)后病理升級(jí)的情況也不少見(jiàn)，腫瘤具有非同質(zhì)性，故活檢不能完全反映LGIN 病灶的性質(zhì)。臨床工作中應(yīng)該通過(guò)各種手段不斷提高活檢正確率，當(dāng)LGIN 病灶大小≥2 cm 時(shí)應(yīng)注意存在病理升級(jí)的可能，積極行活檢復(fù)查，甚至通過(guò)ESD 或外科手術(shù)明確病灶性質(zhì)。