王素娜，姚 娜，汪春付，杜 虹，孫永濤，康文臻，連建奇，郝春秋，康 文

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(唐都醫(yī)院)傳染科(西安710038)

自2019年12月在中國武漢的不明原因肺炎患者中發(fā)現(xiàn)2019 新型冠狀病毒(2019 novel corona virus,2019-nCoV)以來，該病毒迅速傳播，現(xiàn)已被世界衛(wèi)生組織命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(唐都醫(yī)院)是陜西省第一批新型冠狀病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)收治定點(diǎn)醫(yī)院，并承擔(dān)全省危重癥患者救治任務(wù)。從 2020 年 1 月 21 日至 2020 年 2 月17日共收治確診病例39例，占全省確診病例的1/6。本研究將分析我院收治的COVID-19患者的流行病學(xué)特征、臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)。

對象與方法

1 研究對象 該研究已通過唐都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言的原則。收集2020年 1 月 21 日至 2020 年 2 月17 日在唐都醫(yī)院收治的COVID-19確診患者39例。確診和疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生健康委員會“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)”(后稱“方案”)[2]。本研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)滿足 2 條)：①COVID-19肺炎疑似病例；②痰液、咽拭子或者下呼吸道分泌物等標(biāo)本行實(shí)時(shí)熒光 RT-PCR 檢測SARS-CoV-2核酸陽性。

2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等]、血生化[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(Tbil)、血清白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血清乳酸脫氫酶(LDH)等]、降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和影像學(xué)檢查、治療方案等資料。疾病嚴(yán)重程度的臨床分型：所有確診患者均根據(jù)“方案”進(jìn)行臨床分型：輕型、普通型、重型和危重型[2]。

結(jié) 果

1 一般資料 39例中，男性 24例(61.5%)，女性 15 例(38.5%)，年齡 22～83 歲，平均(53.54±15.91)歲，中位年齡為52歲。合并有基礎(chǔ)疾病者22 例(56.4%)，其中高血壓病 9 例(23.1%)，糖尿病 3 例(4.3%)，冠心病3例(4.3%)，慢性阻塞性肺病1例(2.6%)，腹部手術(shù)史3例(7.7%)，腦梗死3例(7.7%)，脂肪肝1例(2.6%)，慢性丙型肝炎1例(2.6%)，肺癌1 例(2.6%)，帕金森病1例(2.6%)，甲狀腺切除1例(2.6%)。 8例(20.5%)合并兩種以上基礎(chǔ)病。不同臨床類型患者平均年齡隨著病情的加重逐漸升高，輕型患者平均年齡(32.7±5.8)歲，普通型平均年齡(48.2±14.1)歲，重型平均年齡(52.1±14.2)歲，危重型平均年齡(67.3±10.6)歲，輕型與危重型，普通型與危重型組間相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。輕型患者均無心血管疾病史，危重型患者有心血管疾病史的比例(61.5%)最高，輕型與危重型，普通型與危重型，重型與危重型組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2 流行病學(xué)特征 39例患者由可能的接觸史到出現(xiàn)癥狀，最短2 d，最長14 d，平均發(fā)病時(shí)間(7.6±3.3) d。四組患者的平均潛伏期比較并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。39例患者中，武漢或湖北地區(qū)輸入性病例17例(43.6%)，本地病例18例(46.2%)，其他地區(qū)輸入性病例4例(10.3%)(浙江1例，廈門1例，廣西1例，西安至上海往來的高鐵上輸入1例)。家庭聚集性病例有11 例，分屬7個家庭。

3 臨床表現(xiàn) 在39例患者中，34例(87.1%)起始癥狀為發(fā)熱，體溫最高 39.7℃，最低37.3℃，平均體溫(38.3±0.62)℃；畏寒4例(11.8%)，干咳20例(51.3%)，咳痰3例(7.6%)，胸悶、呼吸困難 13 例(33.3%)，乏力、肌肉酸痛 14 例(35.9%)，頭痛2例(5.1%)，惡心、腹瀉7例(17.9%)。主要體征為呼吸頻率增快者(>24 次/min)6 例(21%)。

表1 患者基線情況及流行病學(xué)特征比較

4 血液檢驗(yàn)結(jié)果 39例患者中外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或減少33例(84.6%)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少29例(74.4%)，血紅蛋白降低6例，血小板減少1例。CRP升高 25例(64.1%)，降鈣素原升高1例。血清 ALB降低12例(30.8%)，ALT升高者20例(51.3%)，AST升高者20例(51.3%)，Tbil升高者7例(17.9%)，Cr升高者3例(7.9%)，BUN升高者6例(15.8%)。不同臨床分型患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、ALT、AST、Tbil、ALB、GLO水平見表2。不同臨床分型患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中，輕型患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為(1.77±0.50)×109/L，普通型為(1.14±0.59)×109/L，重型為(0.58±0.31)×109/L，危重型為(0.57±0.24)×109/L，病情越重，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低。危重型患者血清ALT、AST和CRP水平分別為(139.3±122.1)U/L、(115.7±153.3)U/L和(51.6±55.7)mg/L，均較輕型、普通型患者高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。危重型患者血清白蛋白為(34.7±3.4)g/L，較輕型和普通型患者低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 不同臨床類型患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

5 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 不同臨床類型患者鼻咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間不同，輕型患者鼻咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間(6.3±0.5)d，普通型患者(14.0±11.3)d，重型患者(11.0±13.3)d，危重型患者(11.0±19.0)d，組間相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.11，P=0.000)，輕型和危重型組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.338,P=0.001),普通型與危重型之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.065，P=0.001)，危重型患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長。截至本文撰稿時(shí)，仍有4例危重型患者鼻咽拭子核酸陽性，其中1例發(fā)病17 d，3例發(fā)病19 d。

6 影像學(xué)結(jié)果 3例輕型患者無肺炎表現(xiàn)，其余36例患者均表現(xiàn)為雙側(cè)肺炎，其中9例伴少量胸腔積液，普通型患者均無胸腔積液。重型患者1/7(14.2%)伴胸腔積液，危重型患者8/13例(61.5%)伴有胸腔積液。CT早期表現(xiàn)為單肺或雙肺局灶性磨玻璃樣密度影，以雙肺分布為主，主要分布在中外肺野，病變內(nèi)密度高于周圍，病變內(nèi)部可見肺血管增粗影。其中1例48歲女性重型患者，1月22日于武漢發(fā)病，起始癥狀為發(fā)熱、乏力、干咳，最高體溫39.7℃，1月24日入住我科，給予α-干擾素霧化吸入聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/ritonavir，LPV/r)口服抗病毒治療共10 d，靜滴甲潑尼龍40 mg/d抗炎治療共7 d，莫西沙星抗感染等治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，于2月19日治愈出院。發(fā)病第2天即可看到典型的COVID-19胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)(圖1A)；發(fā)病第5天可見部分病灶融合在一起，密度明顯增高(圖1B)；發(fā)病第16天胸部CT改變見圖1C；發(fā)病第27天，大部分病變已經(jīng)吸收，遺留部分纖維化(圖1D)。纖維化能否逆轉(zhuǎn)，還需要更長時(shí)間的觀察。

圖1 重型患者胸部CT改變

7 治療及轉(zhuǎn)歸 所有重型及危重型患者均通過陜西省專家組共同會診后制訂治療方案，均予 α-干擾素霧化吸入(每次 500 萬 U+滅菌注射用水 2 ml，2 次/d)聯(lián)合LPV/r(200 mg/50 mg，每次 2 粒，2 次/d)進(jìn)行治療。25例(64.1%)患者吸氧，11例(28.2%)無創(chuàng)機(jī)械通氣，8例(20.5%)轉(zhuǎn)ICU治療。共33例患者使用甲潑尼龍治療(口服或靜脈)，危重型患者激素使用率和總劑量明顯高于輕型和普通型，見表3。組間比較，輕型和危重型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，普通型和危重型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。

表3 患者使用糖皮質(zhì)激素情況

注：#截至撰稿時(shí)，有5例危重型患者仍在使用甲潑尼龍

11例無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸的有8例逐漸好轉(zhuǎn)，其中有3例患者聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療后呼吸窘迫逐漸改善。3例呼吸衰竭加重行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣及間斷俯臥位通氣。截至2020年2月20日，39例患者均存活，12例患者已治愈出院。

討 論

SARS-CoV-2是繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle-East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)之后第三種引起人類嚴(yán)重呼吸道感染性疾病的冠狀病毒[1,3]。SARS-CoV-2通過S-蛋白與人呼吸道上皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)和細(xì)胞蛋白酶TMPRSS2結(jié)合進(jìn)而感染人體細(xì)胞[4]。人群對其普遍易感，病毒傳染性強(qiáng)，COVID-19病死率較高。初期感染人群的地理分布與武漢華南海鮮市場關(guān)系密切，武漢市以外地區(qū)的感染病例多數(shù)為有武漢暴露史的輸入性病例[5]。為了解陜西省病例臨床特征，本研究觀察了我院收治確診的39例COVID-19患者的人口學(xué)特征、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)改變及初步治療情況。

我科是陜西省收治COVID-19危重癥患者的定點(diǎn)單位，因此重型及危重型患者的比例明顯高于既往的報(bào)道[3]。從我科目前收治的患者來看，其中一半以上是輸入性病例，18例本地病例中有11例屬于家庭聚集性發(fā)病，涉及7個家庭。近期研究也提示本病有明顯家族聚集性[6]。這提示在本省防控期間應(yīng)高度關(guān)注本地聚集性發(fā)病的病例。家庭聚集性發(fā)病的原因與病毒的傳播途徑有關(guān)。目前已知的SARS-CoV-2傳播途徑是呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播[7]。在相對封閉的環(huán)境中長時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下，存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。另外，在SARS-COV-2患者的糞便中可以檢出病毒，不能排除SARS-COV-2 也存在通過糞口傳播的可能性[8]。其他傳播方式及其條件尚無直接證據(jù)證實(shí)。還需要開展相關(guān)傳播方式研究的動物實(shí)驗(yàn)，以及分析人體各種分泌物是否存在活病毒，盡早獲得直接證據(jù)，為疫情防控提供科學(xué)保證。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同臨床類型患者的平均年齡與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，危重型患者平均年齡最大，且3例氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣患者年齡均在65歲以上。危重型患者合并有基礎(chǔ)心血管疾病史的比例也最高，這與既往報(bào)道一致，提示年齡較大且合并心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者是COVID-19高危人群[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒感染可大量消耗免疫細(xì)胞并抑制細(xì)胞免疫功能淋巴細(xì)胞[3,6]。先前報(bào)道發(fā)現(xiàn)70.3%～82.1%的COVID-19患者出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞減少[4,9-10]，本研究中淋巴細(xì)胞減少的患者比例為74.4%，與先前報(bào)道一致。其原因可能與細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴所致免疫損傷有關(guān)[3]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，危重型患者淋巴細(xì)胞的絕對值顯著低于輕癥患者，且輕癥患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)僅一過性降低，病程后期通常可以恢復(fù)正常。危重型患者入院后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)常出現(xiàn)進(jìn)行性下降。如果發(fā)現(xiàn)患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降，需警惕病情加重的可能。重癥患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較輕癥患者長，可能與重癥患者細(xì)胞免疫功能受抑制有關(guān)。此外，本研究同樣發(fā)現(xiàn)，危重癥患者較輕癥患者常出現(xiàn)CRP升高[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者出現(xiàn)ALT、AST異常的較少見[9]，但本研究發(fā)現(xiàn)危重型患者ALT水平顯著高于輕癥患者，且ALB降低更明顯，可能與本研究中重癥患者比例過高有關(guān)。細(xì)胞因子風(fēng)暴、膽管細(xì)胞特異性表達(dá)ACE2[11]、藥物、營養(yǎng)狀態(tài)不良等因素可能與肝損傷發(fā)生有關(guān)。

在確診患者的家庭成員中，有1例患者胸部CT與新型冠狀病毒肺炎的典型CT影像符合，但在不同的時(shí)間3次取鼻咽拭子查SARS-CoV-2核酸均陰性，最終通過采深部痰標(biāo)本檢測SARS-CoV-2核酸呈陽性進(jìn)而確診。對于高度疑似COVID-19的患者，僅上呼吸道標(biāo)本(鼻咽拭子和口咽拭子)陰性不能完全排除診斷，建議同時(shí)取上呼吸道和下呼吸道標(biāo)本。相比上呼吸道標(biāo)本，下呼吸道標(biāo)本陽性率更高，且持續(xù)時(shí)間更長。對于機(jī)械輔助通氣的患者，可以選擇收集下呼吸道標(biāo)本[12]。

目前COVID-19尚無特效抗病毒藥物。輕型和普通型患者一般可以自愈，而進(jìn)行及時(shí)、有效、安全的支持治療是COVID-19重癥和危重癥患者治療的基石。本研究中重型及危重型患者均按照“方案”給予了干擾素霧化吸入聯(lián)合LPV/r口服，由于缺乏對照，尚不能判定該方案的有效性。但近期研究表明，在改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面，LPV/r和阿比多爾未見明顯效果，對危重癥患者救治效果尚需評估[13]。在危重型患者的救治過程中，積極的氧療和呼吸支持不可或缺[2,14]。激素的使用雖未達(dá)成一致意見，但對病情進(jìn)展迅速、合并ARDS的患者，多數(shù)學(xué)者意見和方案不反對短期使用中、小劑量激素[2,14-15]。

綜上所述，目前本地區(qū)COVID-19患者多數(shù)為輸入性病例，本地病例有明顯的家庭聚集性。重型、危重型患者年齡更大、合并基礎(chǔ)疾病更多，淋巴細(xì)胞減少、CRP升高、轉(zhuǎn)氨酶異常更常見，咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長。治療尚無特效藥，但可按照“方案”試用抗病毒藥，危重患者主要治療手段是機(jī)械通氣，必要時(shí)聯(lián)合中、小劑量激素短期治療可能有效。本研究不足之處在于是單中心回顧性病例研究，仍需大樣本及前瞻性研究為臨床診斷及治療提供依據(jù)。