陳淑嫻，張立穎，褚俏梅，李子威，李方都△

1.上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(上海 200333)；2.上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院眼科(上海 200333)

放射性131碘(131I)能夠有效地治療Graves病(GD)引發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)，但臨床發(fā)現(xiàn)GD患者伴常有甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平的升高，多考慮合并橋本甲狀腺炎(HT)。GD和HT雖同屬自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，但長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)于GD合并HT(GH)甲亢是否采用131I治療頗有爭(zhēng)議。本研究對(duì)治療前伴有血TPOAb、TgAb陽(yáng)性的甲亢患者與TPOAb、TgAb陰性的GD甲亢患者比較，擬通過(guò)患者血清白介素-17(IL-17)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平的變化，比較和分析數(shù)據(jù)間的相關(guān)性，了解TPOAb、TgAb對(duì)131I治療的影響，用于監(jiān)測(cè)GD甲亢治療效果和預(yù)后判斷。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年6月至2017年12月期間于核醫(yī)學(xué)科門診接受131I治療的38例Graves病患者為治療組，男12例，女26例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺?gòu)浡阅[大，少數(shù)病例可以無(wú)甲狀腺腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TRAb或TSAb陽(yáng)性。以上標(biāo)準(zhǔn)中①～③項(xiàng)為診斷必備條件，④～⑥項(xiàng)為診斷輔助條件[1]。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均自愿選擇放射性131I治療，并簽署了知情同意書。131I治療劑量參照方案《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2013版)》[2]，結(jié)合患者的年齡、病情、病程、甲狀腺質(zhì)地等個(gè)體情況適當(dāng)加減劑量，一次性口服治療，劑量范圍為3.8～7.4 mCi，平均劑量為(4.26±2.01) mCi。將患者分為兩組，伴有血清TPOAb或TgAb水平顯著增高的患者為GH組(26例)，男性6例，女性20例，平均年齡(43.2±11.4)歲；血清TPOAb和TgAb水平均正?；騼H少許增高的患者為GD組(12例)，男性6例，女性6例，平均年齡(53.3±10.2)歲；另選年齡和性別相匹配的健康體檢者28例，設(shè)為對(duì)照組，男性13例，女性15例，平均年齡(48.6±15.1)歲，均為健康體檢的成年人，排除甲狀腺相關(guān)疾病等自身免疫學(xué)疾病，查體提示無(wú)甲狀腺腫大及結(jié)節(jié)，血清甲狀腺激素在正常水平。

2 研究方法

2.1 血樣本采集：所有治療組患者均分別在131I治療前、治療后(經(jīng)131I治療后12～36個(gè)月)采集血樣本。全部患者和健康對(duì)照組均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，于無(wú)添加劑的干燥真空采血管內(nèi)靜置5～10 min，離心分離出血清，貯存于-42℃冰箱待測(cè)。

2.2 血清學(xué)檢測(cè)：采用COBAS601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)全部患者治療前后和對(duì)照人群的血清游離甲狀腺三碘原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、超敏促甲狀腺激素(sTSH)、TPOAb、TgAb和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平，試劑由ROCHE公司提供；采用Multiskan MK3酶標(biāo)儀檢測(cè)血清IL-17、IGF-1水平，試劑為ADL公司提供的酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)(ELISA)試劑盒。全部檢測(cè)過(guò)程均嚴(yán)格按產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行操作。TPOAb > 68 U/ml或TgAb > 230 U/ml判定為顯著增高。

結(jié) 果

1 患者治療前與治療后組間血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb水平比較 見表1、2?；颊?31I治療前，GD組和GH組血清IGF-1、IL-17及TRAb水平均高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，而GD組血清IGF-1、IL-17、TRAb水平與GH組比較，其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療后GD組和GH組血清IGF-1、IL-17及TRAb水平均高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。治療前GD組血清TPOAb 、TgAb水平與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但GH組血清TPOAb、TgAb水平均高于GD組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后GD組血清TPOAb 、TgAb水平與對(duì)照組差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但GH組血清TPOAb 、TgAb水平均高于GD組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb水平變化 見表3。治療后GD組和GH組血清IGF-1水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01)，GD組血清IL-17水平與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，而GH組血清IL-17水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。GD組治療后血清TPOAb、TgAb和TRAb水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。GH組治療后血清TPOAb水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；血清TgAb和TRAb水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

表1 治療前組間血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，△P<0.01；與GD組比較，▲P<0.05，#P<0.01

表2 治療后組間血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，△P<0.01；與GD組比較，▲P<0.05，#P<0.01

表3 兩組患者血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb治療前后變化

注：與治療前比較，*P<0.05，△P<0.01

3 兩組患者治療后血清TPOAb、TgAb水平變化率及甲減發(fā)生率 治療后1年，按含量增加或降低幅度大于50%計(jì)算，GH組血清TPOAb、TgAb水平降低有17例，約占65.4%，增高僅為3例，占11.5%。治療后1年，38例患者中有20例發(fā)生甲狀腺功能減退，其中，GD組有8例，占66.7%；GH組有12例，占46.2%。

討 論

GD和HT雖然同屬自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，但發(fā)病機(jī)制不同，GD主要由Th2介導(dǎo)免疫應(yīng)答，因產(chǎn)生TRAb導(dǎo)致甲亢及甲狀腺腫大，而HT以Th1介導(dǎo)免疫應(yīng)答為主，產(chǎn)生TGAb和TPOAb，最后引發(fā)甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞和甲狀腺功能低下。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為HT和GD可能相互轉(zhuǎn)換或合并發(fā)病，并經(jīng)病理診斷證實(shí)[3]。放射性131I能夠有效治療GD甲亢，但在初診時(shí)常發(fā)現(xiàn)TPOAb和TgAb陽(yáng)性，若患者血TPOAb和TgAb水平存在升高半年以上，多認(rèn)為是GH[4]，由于GD和HT臨床上較難以診斷，而TPOAb和TgAb陽(yáng)性可能影響131I療效及增加甲減發(fā)生率，故長(zhǎng)期以來(lái)GH甲亢是否采用131I治療存在爭(zhēng)議[5]。

Th17細(xì)胞屬CD4+效應(yīng)T細(xì)胞亞群，參與介導(dǎo)炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。分化成熟的Th17分泌IL-17，在多種自身免疫性疾病和炎性疾病中起關(guān)鍵作用[6]。有研究表明Th17在GD發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[7]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)GD和HT初診或緩解的患者血IL-17水平均明顯升高，且HT患者血清IL-17濃度與TPOAb呈正相關(guān)，認(rèn)為IL-17參與了AITD的發(fā)病及HT的免疫失平衡過(guò)程[8]。也有發(fā)現(xiàn)GD甲亢131I治療前Th17相關(guān)因子增高，治療 1～3個(gè)月后逐漸降低，反映Th17軸在GD發(fā)病和病情進(jìn)展中也發(fā)揮作用[9-10]。

IGF-1是一類單鏈多肽，結(jié)構(gòu)上與胰島素原相似，已發(fā)現(xiàn)甲狀腺上皮細(xì)胞和甲狀腺濾泡細(xì)胞存在自分泌IGF-1，且通過(guò)與細(xì)胞表面IGF-1受體(IGF-1R)結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)活性，是甲狀腺濾泡細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要生長(zhǎng)因子，并在甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用[11]。而IGF-1與IGF-1R過(guò)量結(jié)合則導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的增生和分化[12]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，甲亢患者血清 IGF-1水平顯著高于甲減患者[13]。

本文研究顯示，無(wú)論GD還是GH甲亢，治療前患者血清IGF-1和IL-17水平均升高，反映了甲亢患者發(fā)病時(shí)的自身免疫狀態(tài)和炎癥程度。經(jīng)131I治療后，兩組患者血清IGF-1水平逐漸下降，說(shuō)明IGF-1與甲亢緩解過(guò)程密切相關(guān)，IGF-1的自分泌降低，刺激甲狀腺生長(zhǎng)作用減輕，甲狀腺素分泌減少。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，131I治療后活動(dòng)期的GD眼病患者血IGF-1、IL-17顯著升高，而無(wú)眼病的GD患者二項(xiàng)指標(biāo)增高均不明顯，認(rèn)為IGF-1、IL-17的表達(dá)與眼眶的免疫學(xué)變化致突眼加重有關(guān)[14]。而GH患者血IL-17水平明顯升高，表明Th2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在131I治療后的一段時(shí)間內(nèi)仍然存在，提示自身免疫狀態(tài)可能較為持久，同時(shí)反映了GD與HT的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制存在差異。研究還顯示，治療后部分GH患者血清TPOAb、TgAb水平逐漸降低，而有部分GD血清TPOAb、TgAb略有增高，分析認(rèn)為可能存在GD與TH的相互轉(zhuǎn)換。雖然高水平的TPOAb、TgAb可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，但臨床甲減發(fā)生率和嚴(yán)重程度并未因此有較大差異。

對(duì)于TPOAb、TGAb陽(yáng)性甲狀腺功能亢進(jìn)患者，131碘治療前后對(duì)TPOAb、TGAb檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)觀察，在一定程度上可反映Graves病131I治療后的病情轉(zhuǎn)歸與發(fā)展，所以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TPOAb、TGAb變化，對(duì)療效判斷、評(píng)價(jià)預(yù)后、指導(dǎo)治療有積極重要意義[15]。有研究把血清TPOAb升高作為治療前評(píng)估是否131I治療的一項(xiàng)重要指標(biāo)，以避免治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的甲減[16]?；诩诇p的發(fā)生存在個(gè)體差異、放射劑量及攝碘率等多因素影響，我們認(rèn)為治療前可不必過(guò)多關(guān)注TPOAb、TgAb水平，尤其對(duì)嚴(yán)重的GH甲亢患者，應(yīng)積極采取131I治療，并密切監(jiān)測(cè)甲減的發(fā)生時(shí)間，以便及早干預(yù)。以往將TRAb作為GD甲亢是否好轉(zhuǎn)的指標(biāo)，然而本研究中，GD與GH甲亢及治療前后變化不大，認(rèn)為TRAb在治療1～3年內(nèi)指導(dǎo)意義有限。由于觀察病例和時(shí)間的局限，TPOAb、TgAb對(duì)患者預(yù)后的影響還需要較大樣本長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究。IGF-1預(yù)示GD和GH甲亢緩解，增生被抑制，而IL-17、TPOAb、TgAb升高預(yù)示TH發(fā)病機(jī)制尚存在。因此可以看出，IGF-1和IL-17水平能夠反映甲亢患者131I治療前后甲狀腺炎癥程度、自身免疫狀況的變化，并可用于治療評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)。