周子惠 韓光明

[摘要] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性炎癥，屬于系統(tǒng)性免疫紊亂疾病。有關(guān)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）等系統(tǒng)性自身免疫性疾病伴發(fā)甲狀腺功能異常的報(bào)道較多， 已被臨床醫(yī)生廣泛認(rèn)識(shí)。而關(guān)于類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與甲狀腺疾病之間的關(guān)系研究相對(duì)較少， 尚未引起臨床醫(yī)生重視。該文就RA合并甲狀腺疾病的流行病學(xué)，自身免疫性甲狀腺炎（AITD）的風(fēng)濕病表現(xiàn)，兩者易伴發(fā)的可能共同發(fā)病機(jī)制及此類研究的臨床指導(dǎo)意義進(jìn)行介紹。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;甲狀腺功能異常;自身免疫病

[中圖分類號(hào)] R593 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）03（c）-0195-04

Research Progress of Rheumatoid Arthritis and Thyroid Dysfunction

ZHOU Zi-hui， HAN Guang-ming

Department of Rheumatology and Immunology， Bangbu Third People's Hospital， Bangbu Medical College， Bangbu， Anhui Province， 233000 China

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune inflammation and a systemic immune disorder. There are many reports of systemic autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus （SLE） and Sjogren's syndrome （SS） associated with abnormal thyroid function， which have been widely recognized by clinicians. The research on the relationship between rheumatoid arthritis and thyroid disease is relatively rare， and has not yet attracted the attention of clinicians. This article introduces the epidemiology of RA with thyroid disease， the manifestations of rheumatism in autoimmune thyroiditis （AITD）， the likely common pathogenesis of the two and the clinical guiding significance of such studies.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Thyroid dysfunction; Autoimmune disease

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis ， RA）是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，常伴有其他系統(tǒng)性和器官特異性自身免疫性疾病。RA易并發(fā)甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退在伴發(fā)心血管疾病中扮演著重要的角色。而心血管疾病又是RA患者死亡的主要原因之一，因此探討RA患者伴發(fā)甲狀腺功能的情況十分重要。文中就RA合并甲狀腺疾病的流行病學(xué)，自身免疫性甲狀腺炎（AITD）的風(fēng)濕病表現(xiàn)，兩者易伴發(fā)的可能共同發(fā)病機(jī)制及此類研究的臨床指導(dǎo)意義進(jìn)行介紹。

1 ?RA合并甲狀腺功能異常的流行病學(xué)情況

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種主要累及關(guān)節(jié)的慢性全身性自身免疫病，從而導(dǎo)致侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎，導(dǎo)致軟骨破壞和滑膜關(guān)節(jié)炎，也可能涉及關(guān)節(jié)外器官， 如心臟受累、皮膚改變、眼葡萄膜和肺部[1-3]，雖然其病因尚未完全了解， 但其原因被認(rèn)為是多因素的， 其結(jié)果是由于遺傳傾向與環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用[4-7]。該病的病程變化很大，從輕微關(guān)節(jié)痛到嚴(yán)重破壞性滑膜炎，伴有重要器官的參與[8]。早期診斷和治療仍然是疾病管理的重要基石。盡管近年來(lái)RA在治療方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但依舊嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，發(fā)病率、病死率及預(yù)后仍不如普通人群。同時(shí)，甲狀腺自身免疫病是最常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)疾病， 經(jīng)常與其他器官以及非器官特異性自身免疫疾病一起出現(xiàn)?？紤]到自身免疫因素可能是甲狀腺自身免疫和RA的共同特征， 這兩種疾病可能在某些患者中共存。兩者之間可能和存在的共同病因有關(guān)聯(lián)，這些疾病還沒(méi)有被完全理解， 但是一些文獻(xiàn)研究表明它們共享一些共同的基因，如CD40、CTLA4、HLA基因復(fù)合物和PTPN22，這可能增加疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

近年來(lái)關(guān)于RA患者合并甲狀腺疾病的報(bào)道， AITD患者可以出現(xiàn)以多關(guān)節(jié)型為主的多種表現(xiàn)的關(guān)節(jié)病變，且常見(jiàn)于甲減患者。根據(jù)文獻(xiàn)證據(jù)， RA患者激素功能障礙和自身免疫性甲狀腺疾?。ˋTD）的患病率在6%～33.8%之間，女性患者的優(yōu)勢(shì)更大[10]。據(jù)報(bào)道，在意大利RA患者中抗甲狀腺素氧化酶（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽(yáng)性率分別為37%和23%，有2.8%的RA患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，RA患者中自身抗體（TgAb、TPOAb）的陽(yáng)性率明顯高于健康對(duì)照組， 與健康人群相比RA患者更易發(fā)生AITD[9]。在印度人群中也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)。但也有學(xué)者認(rèn)為系統(tǒng)性免疫紊亂很少并發(fā)器官特異性自身免疫紊亂。RA并發(fā)甲狀腺疾病的發(fā)病率雖然高于健康人群，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[10]。盡管不同的系列報(bào)道了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎AITD的發(fā)病率增加， 但在抗甲狀腺抗體（ATA）的存在和甲狀腺功能之間仍存在爭(zhēng)議。已報(bào)告在一個(gè)由800例RA患者組成的哥倫比亞隊(duì)列中，ATPO抗體的存在率為37. 8%，ATG抗體的存在率為20.8%;14.1%的患者存在多自免疫[11]。還有一些研究報(bào)告了抗甲狀腺抗原自身抗體的患病率，ATG在英國(guó)男性中的患病率為5%，在埃及為6%，在日本為31%，與性別無(wú)關(guān)。ATPO在埃及的患病率在5%到37%之間。在全世界范圍內(nèi)， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的AITD患病率差異很大，從摩洛哥的0.5%到斯洛伐克的27%[11]。

RA和甲狀腺功能障礙之間的關(guān)系幾十年來(lái)得到了廣泛的研究，但是仍然缺乏一個(gè)明確的結(jié)論。這種高患病率的變異性可由幾個(gè)因素解釋。首先，沒(méi)有普遍的診斷AITD的標(biāo)準(zhǔn);其次，在這些研究中使用了不同正常范圍的不同評(píng)估方法。此外，對(duì)于甲狀腺功能減退的定義，TSH水平的正常上限仍然沒(méi)有共識(shí)。對(duì)廣泛的AITD患病率的第三種解釋是碘的攝入。眾所周知， 碘具有誘發(fā)甲狀腺自身免疫的特殊特性，如果碘含量增加， 它可能參與某些國(guó)家AITD的更高患病率。

除了RA， 一些研究人員已經(jīng)揭示了甲狀腺疾病與其他自身免疫性疾病之間的一些相關(guān)性，如SLE、SS和多發(fā)性硬化癥（MS）等疾病。之前也有研究揭示了SLE和甲狀腺疾病之間的相關(guān)性，相對(duì)健康人群， 女性SLE患者發(fā)生臨床甲狀腺功能減退和GD的概率較高。 最近，Liu等[12]，通過(guò)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，相比健康對(duì)照組，SLE患者更易發(fā)生甲狀腺疾病。同樣，研究發(fā)現(xiàn)在SS或MS患者中甲狀腺疾病的患病率更高[13]。盡管RA的臨床意義本身，RA患者并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如心血管疾病（CVD）。

2 ?AITD的風(fēng)濕病學(xué)表現(xiàn)

多種風(fēng)濕表現(xiàn)與自身免疫性甲狀腺炎有關(guān)，在過(guò)去，這些表現(xiàn)大多歸因于潛在的甲狀腺功能障礙，特別是甲狀腺功能減退。然而，自身免疫性疾病的共同作用機(jī)制似乎是可以接受的， 而不是甲狀腺激素對(duì)風(fēng)濕表現(xiàn)的直接作用。這也能很好的說(shuō)明，即使在甲狀腺功能正常的患者中，某些風(fēng)濕表現(xiàn)也可能發(fā)生，并且在甲狀腺功能減退的患者中更常見(jiàn)。 也有研究顯示，即使沒(méi)有發(fā)生甲狀腺功能減退， AITD患者也可能會(huì)受到多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的影響。 在同時(shí)發(fā)生甲狀腺功能減退的情況下， 用左甲狀腺素替代療法可能會(huì)導(dǎo)致癥狀逐步改善。

AITD患者的風(fēng)濕表現(xiàn)可能涉及多種器官和組織，其中最典型的是關(guān)節(jié)、肌肉和皮膚的癥狀。在之前的研究中，AITD最常見(jiàn)的風(fēng)濕表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)痛、非分類性關(guān)節(jié)炎、無(wú)Sjo-gren綜合征的SICCA綜合征以及肌肉疼痛或無(wú)力。也有證據(jù)表明， 與甲狀腺功能無(wú)關(guān)的AITD表現(xiàn)可能與RA表現(xiàn)相似。當(dāng)兩種疾病同時(shí)發(fā)生時(shí)，一些癥狀會(huì)加重。

目前的數(shù)據(jù)表明，甲狀腺功能正常的AITD患者關(guān)節(jié)炎的存在正日益得到認(rèn)識(shí)。 有大量證據(jù)表明AITD與纖維肌痛綜合征高度相關(guān)。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究評(píng)估了有AITD但沒(méi)有明確的結(jié)締組織疾病的甲狀腺功能正?；颊叩娘L(fēng)濕表現(xiàn)。46例ATPO或ATG抗體陽(yáng)性的連續(xù)患者， 在沒(méi)有明確的結(jié)締組織疾病的情況下且甲狀腺功能正常的患者被納入病例隊(duì)列研究。此結(jié)果中有98%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，59%的患者出現(xiàn)纖維肌痛綜合征， 28%的患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，26%的患者出現(xiàn)SICCA癥狀，約4%的患者出現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，88%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎， 其中45%的患者脊柱受到影響。在沒(méi)有明顯甲狀腺功能障礙的慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎患者中，風(fēng)濕性表現(xiàn)經(jīng)常發(fā)生， 并模擬明確的結(jié)締組織疾病的表現(xiàn)[14]。

3 ?兩者容易合并的可能機(jī)制

3.1 ?發(fā)病機(jī)制

雖然自身免疫性疾病的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確， 但參與自身免疫性發(fā)展的大多數(shù)因素的特征包括以下兩個(gè)方面：①遺傳因素;②環(huán)境因素：如細(xì)菌病毒的感染、疫苗、吸煙、藥物、壓力因素、內(nèi)分泌干擾物等。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明， 遺傳易感性與環(huán)境因素之間的相互作用是導(dǎo)致耐受性下降和自身免疫性疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。在參與AITD發(fā)病機(jī)制的共有易感性基因中， HLA-DRB1-ARG74（在β74位置含有精氨酸的人類白細(xì)胞抗原DR）具有最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)基因?qū)D和HT都很常見(jiàn)，盡管其中一些基因是唯一的。TSH受體基因CD40和CD25與GD有很強(qiáng)的相關(guān)性，而12q（b細(xì)胞易位基因1， btg1）與HT有關(guān)。除HLADRB1-ARG74外， 甲狀腺球蛋白（TG）在作為易感基因在觸發(fā)AITD中起關(guān)鍵作用。除HLA-DR外，參與T細(xì)胞活化和調(diào)節(jié)的一些基因， 如胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型（PTPN22）也被證實(shí)與AITD的發(fā)生有關(guān)。

上述基因變異為AITD及其表現(xiàn)提供了主要風(fēng)險(xiǎn)。遺傳和環(huán)境因素也參與了RA的發(fā)病機(jī)制。過(guò)去，許多研究表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者傾向于共享相同的HLA基因，血清分型實(shí)驗(yàn)隨后發(fā)現(xiàn)， 與健康對(duì)照組相比，HLA等位基因HLADRW4陽(yáng)性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量增加。稍后， 對(duì)HLA位點(diǎn)的進(jìn)一步鑒定確定了HLA-DRB+中的多風(fēng)險(xiǎn)等位基因， 導(dǎo)致"共享表位"假設(shè)。

在MHC區(qū)域之外， 2007年之前進(jìn)行的候選基因研究?jī)H發(fā)現(xiàn)少數(shù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性位點(diǎn)，包括PTPN22、STAT4（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子4）、PADI4（肽基精氨酸脫氨酶， IV型）、 TRAF1/C5（腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1/補(bǔ)體成分5）和CTLA-4。其他多態(tài)性似乎與更具侵襲性的疾病表型有關(guān)，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素5（IL-5）、骨橋蛋白和穿孔素1（PRF1）等。

3.2 ?RA和甲狀腺疾病之間的確切機(jī)制尚不清楚

RA和AITD作為自身免疫性性疾病，病因復(fù)雜，均涉及遺傳性因素和環(huán)境因素。自身免疫性疾病通常具有相似的病理通路，這提示了自身免疫性疾病可能存在聚集現(xiàn)象。也有研究表明，維生素D受體（VDR）的單核酸多態(tài)性與RA和AITD有關(guān)[15-16]。科學(xué)家還觀察到吸煙和維生素D缺乏與RA和AITD有較強(qiáng)的相關(guān)性[17-19]。此外， 一些研究人員發(fā)現(xiàn)，類似的免疫失調(diào)出現(xiàn)在RA和AITD中， T輔助細(xì)胞17（Th17）和正常T細(xì)胞（Treg）之間的失衡導(dǎo)致了AITD[20]，其他研究也揭示了Th17/Treg失衡在RA中的類似致病作用。因此，由于甲狀腺功能障礙主要是由AITD引起的， 所以RA患者甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加可能與RA和AITD的發(fā)病機(jī)制中涉及的共同因素有關(guān)。

有研究報(bào)道腸道菌群與RA、SLE、多發(fā)性硬化、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病相關(guān)。在20世紀(jì)早期提出的毒血因子假說(shuō)指出， 由于革蘭氏陰性菌、及其大量繁殖所產(chǎn)生的有毒性代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)， 可能引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥。此后也有一些研究結(jié)果表明腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)或加劇RA原有病情。有相關(guān)報(bào)道講述干酪乳桿菌可以顯著降低RA 患者血清 TNF-L-6和 IL-12等促炎細(xì)胞因子水平， 并同時(shí)提高 IL-10等抗炎因子的水平， 證明了乳酸桿菌可以有效緩解RA 的病情，并且服用緩解病情類抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療后的RA患者腸道菌群失調(diào)得到部分恢復(fù)， 提示了腸道微生物可用來(lái)進(jìn)行類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷與評(píng)估預(yù)后的可能性[21]。但腸道微生態(tài)失衡誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥的機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步研究。

4 ?臨床指導(dǎo)意義

上述多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)已證明，RA患者甲狀腺疾病發(fā)生率高于正常人群， 且以甲減最為常見(jiàn)， 且多項(xiàng)最新研究均提示合并甲狀腺功能減退的RA患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素提高， 尤其是女性患者[10]。而RA患者的原始癥狀可能會(huì)掩蓋某些甲狀腺功能減退的癥狀，使疾病不易早期發(fā)現(xiàn)、診斷與及時(shí)治療。許久之前研究已發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退與RA患者胰島素抵抗的發(fā)展有關(guān)。因此提醒臨床醫(yī)生引起重視，對(duì)RA患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，尤其RA并發(fā)甲減患者。

5 ?總結(jié)

RA是一種慢性炎癥性疾病，具有明顯的臨床特點(diǎn)關(guān)節(jié)炎癥和損傷。 RA與進(jìn)行性殘疾、全身并發(fā)癥和社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本相關(guān)。此外， RA患者比一般人群的生存情況差，多項(xiàng)報(bào)道提示RA患者常死于心血管疾病， 尤其是合并甲狀腺功能減退的患者。 RA患者合并甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加， 但經(jīng)常未被充分認(rèn)識(shí)和對(duì)待，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)RA患者進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)， 尤其對(duì)合并甲減患者。

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（收稿日期：2019-12-29）