周曉莉 許瑞曼 喬平平 李佳

【摘 要】目的：觀察桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效。方法：將102例類風濕關節(jié)炎患者隨機分為治療組和對照組，每組51例。對照組口服甲氨蝶呤片（每周7.5 mg）治療，治療組在對照組治療基礎上加服桂母濕痹消顆粒。2組均以12周為1個療程。觀察2組臨床療效以及治療前后壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、晨僵時間、紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、病情活動度評分（DAS28評分）。結果：治療組臨床治愈40例，顯效4例，有效2例，無效5例，總有效率為90.20%;對照組臨床治愈30例，顯效10例，有效1例，無效10例，總有效率為80.39%。2組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后，2組患者壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、晨僵時間、ESR、CRP、RF、DAS28評分較治療前均降低（P < 0.05），且治療組壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、ESR、CRP、RF顯著優(yōu)于對照組（P < 0.05）。治療組不良反應發(fā)生率為7.84%，對照組為17.65%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。結論：桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎患者療效確切，安全可靠，有利于改善關節(jié)癥狀，緩解病情，增效解毒。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕;桂母濕痹消顆粒;甲氨蝶呤;臨床療效

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical effect of Guimu Shibixiao Keli（桂母濕痹消顆粒）combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：One hundred and two patients with rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，51 cases in each group.The control group was treated with methotrexate tablets（7.5 mg per week），and the treatment group was treated with Guimu Shibixiao Keli based on the treatment for the control group.Both groups were treated for 12 weeks as a course.The clinical effect，tenderness joints count，swelling joints count，morning stiffness time，ESR，CRP，RF and DAS28 were observed before and after treatment.Results：In the treatment group，40 cases were recovered，4 cases were markedly effective，2 cases were effective，5 cases were ineffective，and the total effective rate was 90.20%.In the control group，30 cases were recovered，10 cases were markedly effective，one case was effective，10 cases were ineffective，and the total effective rate was 80.39%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，the scores of tenderness joint count，swelling joint count，morning stiffness time，ESR，CRP，RF and DAS28 in the two groups were lower than those before treatment（P < 0.05），and the tenderness joint count，swelling joint count，ESR，CRP，and RF in the treatment group were significantly better than those in the control group（P < 0.05）.The incidence of adverse reactions was 7.84% in the treatment group and 17.65% in the control group，The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.Conclusion：Guimu Shibixiao Keli combined with methotrexate is effective，safe and reliable in the treatment of rheumatoid arthritis，improving the symptoms of the joint，relieving the disease，enhancing the curative effect and detoxification.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;Guimu Shibixiao Keli（桂母濕痹消顆粒）;methotrexate;clinical efficacy

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）多表現(xiàn)為小關節(jié)對稱性的腫脹疼痛、晨僵，甚至活動受限、關節(jié)畸形，是病程較長、復發(fā)率高、致殘率高的慢性、進行性自身免疫性疾病[1-2]。目前，藥物治療主要為非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改善病情抗風濕藥、生物制劑等。課題組運用桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者，現(xiàn)總結報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2019年2月在山西省中醫(yī)藥研究院風濕科門診及住院部就診的寒熱錯雜型RA患者102例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組51例。治療組男10例，女41例;年齡20～74歲，平均（46.61±13.15）歲;病程最短1個月，最長20年，平均（6.99±5.03）年;累及關節(jié)6～27個，平均（12.06±5.98）個。對照組男7例，女44例;年齡18～69歲，平均（42.12±11.45）歲;病程最短1個月，最長26年，平均（6.75±6.13）年;累及關節(jié)5～26個，平均（10.51±6.34）個。2組患者在性別、年齡、病程、累及關節(jié)數(shù)目等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照1987年美國風濕病學會（ACR）制定的RA分類標準[3]。

1.2.2 中醫(yī)證型標準 按照1993年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中寒熱錯雜型診斷標準。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)證型標準;②年齡18～75歲;③雙手X線分期為Ⅰ～Ⅲ期;④關節(jié)功能分級為Ⅰ～Ⅲ級;⑤已停用相關藥物至少1個月;⑥患者自愿且簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①對所用藥物過敏或有不良反應者;②關節(jié)畸形者;③合并心、腦、肝、腎及其他系統(tǒng)的嚴重疾病者;④重疊其他風濕病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風性關節(jié)炎、皮肌炎等患者或關節(jié)有外傷史者;⑤合并有嚴重消化系統(tǒng)潰瘍或糜爛者;⑥妊娠、哺乳期婦女或精神病者等。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格2.5 mg），每周7.5 mg，口服。治療組在對照組治療基礎上予桂母濕痹消顆粒（藥物組成：桂枝12 g、赤芍10 g、知母10 g、澤瀉30 g、醋香附30 g、烏藥30 g、醋延胡索30 g、雞血藤15 g、燀桃仁10 g、紅花12 g、全蝎3 g、焦麥芽15 g、焦山楂15 g、焦神曲15 g、甘草6 g。免煎中藥由江陰天江中藥配方顆粒提供。每日1劑，水沖，早、晚分服）。雙手指間關節(jié)、腕關節(jié)疼痛者，加細辛、桑枝;膝關節(jié)疼痛者，加牛膝、木瓜、獨活;肩關節(jié)疼痛者，加秦艽、片姜黃。2組均以12周為1個療程。2組患者疼痛明顯時加服雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊，每日75 mg，疼痛緩解則停服。

2.2 觀察指標 觀察2組治療前后癥狀、體征，包括壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、晨僵時間;檢測2組治療前后實驗室指標，包括紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）;并計算病情活動度評分（DAS28評分），DAS28評分 = 0.56 × 關節(jié)壓痛數(shù) + 0.28×關節(jié)腫脹數(shù) + 0.70 × Ln（ESR）+ 0.014 × VAS評分[5]。

2.3 安全性評價 檢測治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能。

2.4 療效評定標準 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行療效評定[4]。臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～ < 95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%～ < 70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少 < 30%。

2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為90.20%，對照組總有效率為80.39%。2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 2組患者治療前后癥狀、體征比較 治療后，2組壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、晨僵時間均明顯減少（P < 0.05），且治療組壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)少于對照組（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患者治療前后實驗室指標及DAS28評分比較 治療后，2組ESR、CRP、RF、DAS28評分較治療前均顯著降低（P < 0.05），且治療組ESR、CRP、RF優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表3。

3.4 安全性評價 治療組發(fā)生胃腸不適1例，肝功能異常2例，脫發(fā)1例，不良反應發(fā)生率為7.84%。對照組胃腸不適2例，輕度肝功能異常（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶均 < 80 U·L-1）2例，白細胞下降、紅細胞下降、血小板下降、脫發(fā)、月經稀少延遲各1例，不良反應發(fā)生率為17.65%;經過對癥處理后繼續(xù)接受治療。2組不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

4 討 論

RA是一種慢性進展性自身免疫性疾病，發(fā)病與遺傳和環(huán)境密切相關，病理表現(xiàn)主要是關節(jié)和滑膜的損傷，目前仍不能完全治愈。2008年美國風濕病學會（ACR）[6]、2010年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）[7]提出了關于RA治療目標、策略的指南和建議。2個指南均明確指出，治療RA的主要目標是控制癥狀、防止關節(jié)結構損害、保持機體功能和社會角色的正常，盡可能提高患者的生活質量[8]。

根據(jù)RA的癥狀、體征，將其歸屬于中醫(yī)學“歷節(jié)風”“頑痹”“尪痹”“三因三候痹”等范疇[9-10]，目前多稱為“尪痹”?！端貑枴け哉撈酚性疲骸帮L寒濕邪三氣雜至，合而為痹。”其中風邪為陽邪，風邪開發(fā)腠理且具有穿透力，病變游走不定故見多關節(jié)痛;寒邪為陰邪，易肅殺陽氣，故疼痛劇烈，得溫則舒;濕邪亦為陰邪，黏著、膠固于肢體，病勢纏綿難愈。風寒濕侵犯人體，易伏于血脈，阻滯氣血經絡，病情遷延，易郁而化熱[11-12]。

桂母濕痹消顆粒中桂枝溫通經脈，散寒止痛，可散寒氣、利血脈，葉天士在《本草三家合注》云：“辛則能溫，溫則筋脈和而關節(jié)利矣?！背嗌智鍩釠鲅鲋雇?，研究表明，赤芍通過改善滑膜組織細胞的代謝、分泌，抑制滑膜組織細胞的異常增殖，故可緩解關節(jié)炎癥狀[13]。知母苦寒，清熱瀉火，滋陰潤燥而和關節(jié)。澤瀉活血化瘀，行水消腫，滲濕止瀉。全蝎走竄，搜風通絡，用于風寒濕痹久治不愈，筋脈拘攣，甚至關節(jié)變形的（下轉第25頁）（上接第21頁）頑痹者。香附、烏藥、桃仁、紅花、雞血藤、延胡索活血化瘀，行氣止痛。焦麥芽、焦山楂、焦神曲健脾運胃，消食導滯。甘草甘緩，益氣和關節(jié)，調和諸藥。縱觀全方，溫經散寒、活血化瘀，使寒濕得除，瘀血得散，疾病向愈。

本研究表明，桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，可明顯減少患者關節(jié)腫脹數(shù)和關節(jié)疼痛數(shù)，縮短晨僵時間（P < 0.05），同時降低ESR、CRP、RF、DAS28評分（P < 0.05），療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤。說明運用桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，有利于控制癥狀、改善關節(jié)功能，提高患者生活質量。

甲氨蝶呤是治療RA的核心藥物，2015年美國風濕病學會在RA的治療指南中強調了甲氨蝶呤的地位和作用[14]。其不良反應主要是肝功能異常、白細胞減少等，不良反應程度與用藥劑量及時間有關。本課題組發(fā)現(xiàn)，治療組的不良反應率明顯低于對照組，有較好的安全性，表明運用桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，在緩解癥狀的同時，可明顯減少不良反應的發(fā)生，起到增效解毒的功效。

參考文獻

[1] 張奉春.風濕病學新進展[M].北京：中華醫(yī)學電子音像出版社，2005：1-15.

[2] 姚曉玲，寧喬怡，王秋燚，等.類風濕關節(jié)炎中醫(yī)病因病機研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2018，7（5）：68-72.

[3] AMETT FC，EDWORTHY SM，BLOCK DA，et al.The American Rheumatism Assotiation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1993：210-213.

[5] DEN BROEDER AA，CREEMERS MC，VAN RIEL PL，et al.Dosetitration using the disease activity score（DAS28）in rheumatoid arthritis patients treated with anti-TNF-alpha[J].Rheumatology，2002，41（6）：638-642.

[6] SAG KG，TENG G，PATKAR NM，et al.American college of rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis [J].Arthritis Rheum，2008，59（6）：762-784.

[7] SMOLEN JS，LENDEWE R，BREEDVELD FC，et al.

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs[J].Ann Rheum Dis，2010，69（6）：964-975.

[8] SCHOELS M，KNEVEL R，ALETAHA D，et al.Evidence for treating rheumatoid arthritis to target：results of a systematic literature search[J].Ann Rheum Dis，2010，69（4）：638-643.

[9] 許平英，婁玉鈐，楊亞飛，等.類風濕關節(jié)炎中醫(yī)辨證分型研究概況[J].風濕病與關節(jié)炎，2015，4（5）：72-76.

[10] 李滿意，婁玉鈐.歷節(jié)風的源流及歷史文獻復習（上）[J].風濕病與關節(jié)炎，2018，7（1）：58-61，71.

[11] 姚曉玲，寧喬怡，王秋燚，等.類風濕關節(jié)炎中醫(yī)病因病機研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2018，7（5）：68-72.

[12] 吳閔，姚曉玲，姚血明，等.類風濕關節(jié)炎中醫(yī)證候分型研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2018，7（11）：71-74.

[13] ZHU L，WEI W，ZHENG YQ，et al.Effects and mechanisms of total glucosides of paeony on joint damage in rat coiiagen-induced arthritis[J].Inflamm Res，2005，54（5）：211-220.

[14] 徐麗玲，蘇茵.2015年美國風濕病學會類風濕關節(jié)炎的治療指南[J].中華風濕病學雜志，2016，20（1）：69-70.

收稿日期：2020-02-07;修回日期：2020-03-29