賈璐 汪榮盛 賈勝洪 何東儀

【摘 要】目的：觀察問荊合劑聯(lián)合小劑量非布司他治療濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)的臨床療效和不良反應(yīng)，尋求低成本治療痛風(fēng)的有效方案。方法：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的方法，將符合納入標(biāo)準的72例濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)患者隨機分為治療組和對照組，每組36例。治療組給予問荊合劑及小劑量非布司他，對照組給予大劑量非布司他。2組均以12周為1個療程。觀察并評價2組患者的臨床療效和安全性。結(jié)果：治療后，2組血尿酸水平、中醫(yī)證候總積分較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;2組尿酸達標(biāo)療效評價顯示，總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;2組中醫(yī)證候療效評價比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;2組急性發(fā)作頻率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;2組痛風(fēng)石變小例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。整個隨訪期間，2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：問荊合劑聯(lián)合小劑量非布司他可有效降低血尿酸，對于濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)的治療與大劑量非布司他單藥療效相當(dāng)，安全性良好，且節(jié)約治療成本。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;問荊合劑;非布司他;濕熱蘊結(jié)型;臨床療效

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and adverse reactions of Wenjing mixture combined with low-dose Febuxostat in the treatment of gout with damp-heat accumulation in order to seek an effective treatment scheme with low cost for gout.Methods：Seventy-two gout with damp-heat accumulation patients were randomly divided into a treatment group and a control group with 36 cases in each.The treatment group was treated with Wenjing mixture and low-dose Febuxostat，while the control group was treated with high-dose of it.Both groups were treated for 12 weeks as a course.The clinical efficacy and safety of the two groups were observed and evaluated.Results：After treatment，the level of serum uric acid and the total score of TCM syndrome in the two groups were improved，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，there was no statistical significance in the evaluation of the effect of reaching the standard of uric acid in the two groups（P > 0.05）.After treatment，there was no statistical significance in the evaluation of TCM syndrome in the two groups（P > 0.05）.There was no significant difference between the two groups in the frequency of acute attack（P > 0.05）.There was no significant difference between the two groups in the number of small cases of gouty stone after treatment（P > 0.05）.During the whole follow-up period，there was no significant difference in the incidence of adverse reactions and serious adverse reactions between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：The combination of Wenjing mixture and low-dose Febuxostat can effectively reduce the blood uric acid.It's clinical effect for gout with damp-heat accumulation is equivalent to that with high-dose Febuxostat alone，safe and economical.

【Keywords】 gouty arthritis;Wenjing mixture;Febuxostat;damp-heat accumulation;clinical effect

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎[1]，主要是由于長期的嘌呤代謝障礙和（或）血尿酸增高引起。本病臨床表現(xiàn)包括特征性的急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，關(guān)節(jié)及其他身體組織中的尿酸鈉結(jié)晶（MSU）沉積，慢性關(guān)節(jié)損害，痛風(fēng)石形成，潛在腎功能損害[2]。本病病程漫長，后期常并發(fā)心腦血管疾病以及慢性腎臟疾病等，嚴重威脅人類健康。通過長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在痛風(fēng)緩解期，濕熱蘊結(jié)證較為常見。問荊合劑是上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院自行研制的治療濕熱痹阻型痹病的口服制劑，基于以上情況，筆者開展研究驗證問荊合劑聯(lián)合小劑量非布司他片治療緩解期濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)的有效性和安全性，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

3.4 經(jīng)濟性評價 據(jù)上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥價格計算，問荊合劑20.3元·（500 mL）-1，按照每日60 mL來算，則每日2.9元。非布司他40 mg（1片）市場價14.4元人民幣。治療組每日10.1元，對照組每日14.4元，可計算出療效可觀且安全性高的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，每日約可節(jié)約花費14.4-10.1 = 4.3元。1年節(jié)省1569.5元。

4 討 論

隨著經(jīng)濟的發(fā)展，痛風(fēng)已經(jīng)成為臨床常見病、多發(fā)病。在發(fā)展中國家，痛風(fēng)的患病率估計達到2%～4%，并且呈逐年上升趨勢。非布司他是近40年來第一個被FDA批準用于痛風(fēng)治療的藥物[3]。與別嘌醇相比，非布司他作用機制獨特，對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有強大抑制作用;其藥代動力學(xué)優(yōu)化，可通過肝臟和腎臟雙通道代謝;安全性升級，不良反應(yīng)更小[4-6]。但目前國內(nèi)上市的非布司他片劑價格稍高，加重了很多患者的經(jīng)濟負擔(dān)，限制了部分患者的治療訴求。而近年來中醫(yī)藥的發(fā)展不僅取得了良好的療效，安全性高，而且價格低廉，容易被長期服藥的患者接受，尤其是對于緩解期患者。所以，臨床如何發(fā)揮中西醫(yī)綜合治療優(yōu)勢，開發(fā)中藥或中藥復(fù)方聯(lián)合小劑量非布司他，提高非布司他的生物利用度，兼顧安全性的同時提高藥效，降低醫(yī)療費用，是目前臨床治療痛風(fēng)的熱門研究方向。

目前，多數(shù)醫(yī)家認為，痛風(fēng)患者嗜食辛辣肥甘厚味，導(dǎo)致脾胃功能受損，濕邪內(nèi)生，蘊久而化熱，從而引發(fā)局部關(guān)節(jié)紅腫熱痛，或兼有發(fā)熱、惡風(fēng)、口渴、煩悶不安或頭痛汗出，小便短黃，舌紅，苔黃或黃膩，脈弦滑數(shù)等癥。一項對203例痛風(fēng)患者的中醫(yī)證候特點研究分析顯示，出現(xiàn)頻率最高的中醫(yī)證型是濕熱蘊結(jié)型，占38.42%[7]。在痛風(fēng)的臨床治療中當(dāng)以清熱祛濕、通絡(luò)止痛為主。

本研究所用的問荊合劑顆粒劑由問荊合劑轉(zhuǎn)化而來，“問荊”取其清熱解毒消腫之意，是名老中醫(yī)陳之才教授自行研制的治療濕熱痹阻型痹病的口服制劑（滬藥制字Z05020228）。本方由白毛藤20 g、菝葜20 g、小青草10 g、兩面針10 g、蒲公英30 g、木賊草20 g、蛇莓10 g、炙麻黃10 g、墨旱蓮15 g、女貞子15 g組成。方中白毛藤清熱解毒，祛風(fēng)通絡(luò)，為君藥。菝葜祛濕利尿，消腫止痛;小青草清熱解毒，消腫止痛，入經(jīng)絡(luò)而祛經(jīng)絡(luò)之邪，通痹止痛;兩面針行氣活血，散瘀止痛;蒲公英清熱解毒，消腫散瘀;四者共為臣藥。佐以木賊草甘能和中緩急，苦降瀉火，有疏風(fēng)清熱之效;蛇莓清熱解毒，活血消腫。使藥炙麻黃發(fā)散外邪，使邪氣從外而解;二至丸（墨旱蓮、女貞子）補虛損，暖腰膝，壯筋骨，滋陰止血。全方散中有收，瀉中有補，標(biāo)本兼治，共奏清熱解毒、消腫利濕、通絡(luò)止痛之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，方中各味藥多含有生物堿、黃酮類、皂苷類、氨基酸類、甾體類、香豆素醚類、三萜類等。體外研究結(jié)果顯示，黃酮類、生物堿、香豆素可以抑制黃嘌呤氧化酶，從而發(fā)揮降尿酸作用，且三萜類可通過抗炎作用預(yù)防緩解期痛風(fēng)的急性發(fā)作[8]。此外，動物研究表明，生物堿能抑制尿酸生成，酚類、黃酮類化合物具有雙重作用，不僅能抑制尿酸形成，還可促進尿酸排泄，從源頭和出口共同發(fā)揮作用[9]。二至丸中女貞子、墨旱蓮共有39個不同的保肝活性成分對不同的基因靶點進行調(diào)控，從而作用于不同的通路，協(xié)同配伍保護肝功能[10]。

問荊合劑的前期研究也充分說明了其在炎癥控制和免疫調(diào)節(jié)方面的優(yōu)勢：與單純西藥治療濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，問荊合劑聯(lián)合西藥能提高臨床療效，減少不良反應(yīng)[11];大劑量問荊合劑不僅可以明顯延長小鼠對熱刺激的痛閾值，而且可以明顯降低二甲苯所致小鼠耳腫脹度和降低角叉菜膠致炎后大鼠足腫脹率并可明顯減輕冰醋酸致小鼠扭體的次數(shù)[12];問荊合劑治療濕熱痹阻型膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效優(yōu)于雙氯芬酸鈉[13]。問荊合劑對Ⅱ型膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎模型實驗結(jié)果顯示，問荊合劑能減輕模型大鼠的白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α水平，提示其能調(diào)節(jié)炎癥細胞分泌因子的水平，從而減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜的炎癥[14]。

問荊合劑主要通過多靶點作用降低血尿酸水平，其治療周期較非布司他長，降尿酸幅度比非布司他小。并且由于收集的樣本量不大，入組的72例患者最終完成的僅57例;本次試驗周期為12周，中醫(yī)證候評分中主要癥狀為關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)紅腫、關(guān)節(jié)發(fā)熱、關(guān)節(jié)活動受限，單用非布司他臨床療效評分仍有顯現(xiàn)，而對于中醫(yī)藥的療效觀察可能需要更長時間的評價。整個隨訪期間的不良反應(yīng)經(jīng)臨床醫(yī)生判定均為輕度，屬于藥物一般常見不良反應(yīng)，無需特殊處理，故認為安全性良好。

綜上所述，問荊合劑組方中的各味中藥藥理作用主要為抗炎鎮(zhèn)痛，調(diào)節(jié)代謝，保肝降酶。此外，雖然非布司他可以有效地降尿酸，但是在痛風(fēng)急性發(fā)作期不建議使用。而本研究中的問荊合劑在患者急性痛風(fēng)發(fā)作期間也可以使用，且可有效抗炎鎮(zhèn)痛，適用范圍更廣。

由此也可以說明中醫(yī)藥在臨床治療上的優(yōu)勢，可以通過辨證組方靈活地針對疾病特點進行調(diào)整用藥，甚至可以根據(jù)每個患者的不同特點更個性化地治療;同時，還可以規(guī)避一些西藥的諸多不良反應(yīng)，達到安全且有效的辨證論治。從經(jīng)濟學(xué)效益考慮，中藥也相對廉價，能夠減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)?？梢姡嗅t(yī)藥的正確使用可以做到療效、安全、經(jīng)濟等齊頭并進。

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收稿日期：2019-12-01;修回日期：2020-03-30