孫東華 閆芳 陳鳳玲 楊洪英 郭冬青

妊娠期糖尿病(GDM)是臨床常見(jiàn)的妊娠期疾病，是孕婦在妊娠期間首次出現(xiàn)的糖代謝異常[1]。世界各個(gè)國(guó)家有關(guān)GDM的發(fā)生率的報(bào)道為1%～14%，我國(guó)的報(bào)道為1%～5%，在妊娠合并糖尿病的孕婦中占比超過(guò)80%[2]。GDM會(huì)增加妊娠的不良結(jié)局發(fā)生率，同時(shí)也增加了產(chǎn)婦2型糖尿病的發(fā)生率，是一個(gè)必須重視的妊娠期疾病。有關(guān)GDM結(jié)局的預(yù)測(cè)目前臨床尚無(wú)可靠的指標(biāo)，分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(SFRP5)是一種新型的抗炎脂肪因子[3]，國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)SFRP5是調(diào)節(jié)糖脂代謝的重要的抗炎脂肪因子，但是SFRP5對(duì)于GDM患者不同妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)確切結(jié)論[4]。且SFRP5水平對(duì)GDM患者不同妊娠并發(fā)癥相關(guān)性研究筆者所見(jiàn)資料尚少。因此我們進(jìn)行了本次研究，以期為后續(xù)的臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2015年7月至2016年12月來(lái)我院妊娠分娩的GDM患者250例作為觀察組，年齡20～40歲，平均年齡(27.33±4.29)歲；均為初產(chǎn)婦，孕前體重指數(shù)(BMI)17～24 kg/m2，平均(21.21±1.26)kg/m2。隨機(jī)選擇同一時(shí)期至我院妊娠分娩的健康孕婦100例作為對(duì)照組，年齡20～40歲，平均年齡(26.38±5.03)歲；均為初產(chǎn)婦，孕前BMI 18～24 kg/m2，平均(20.97±2.21)kg/m2。2組孕婦年齡、孕次、孕前BMI等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40歲；②孕前無(wú)糖尿病病史及糖尿病家族史；③無(wú)妊娠期高血壓等其他妊娠期合并癥；④孕前BMI≤24 kg/m2；⑤妊娠期間無(wú)皮質(zhì)激素治療史；⑥單胎；⑦無(wú)免疫系統(tǒng)疾病；⑧在本院進(jìn)行孕檢并分娩的患者；⑨患者及其家屬對(duì)本次研究知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等臟器功能不全的患者；②合并腫瘤等疾病的患者；③病例資料不完全的患者；④不符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；⑤均為初產(chǎn)婦。

1.2.3 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》中GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，孕24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，空腹血糖>5.1 mmol/L，餐后1 h血糖>10.0 mmol/L，餐后2 h血糖>8.1 mmol/L，若有1項(xiàng)指標(biāo)符合上述要求，且妊娠前無(wú)糖尿病病史，則可診斷。

1.3 方法 所有孕婦在孕24～28周確診是否患有GDM后，行SFRP5、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)檢查。所有檢測(cè)于本院生化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，由資深技師嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.1 FBG、2 hPBG、HbA1c測(cè)定：取孕婦空腹及餐后2 h肘正中靜脈血各5 ml至促凝管中迅速送檢，F(xiàn)BG、2 hPBG使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，HbA1c使用美國(guó)Bil-Rad Variant Ⅱ型糖化血清蛋白檢測(cè)儀采用陽(yáng)離子交換微柱層析法進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 SFRP5測(cè)定：取孕婦空腹靜脈血2 ml至另外促凝管，2 h以?xún)?nèi)以3 000 r/min離心10 min，取上清液存儲(chǔ)于-70℃冰箱內(nèi)待檢測(cè)。試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，抗塔為純化的人SFRP5抗體，檢測(cè)范圍 2.8～100 pg/ml。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)定。

1.4 觀察指標(biāo) 以孕婦28周后多次FBG，2 hPBG化驗(yàn)結(jié)果的平均值為依據(jù)，將觀察組孕婦分為單純FBG升高和OGTT兩項(xiàng)及以上升高2組，比較觀察組和對(duì)照組、OGTT兩項(xiàng)及以上異常組和單純FBG升高組孕婦的FBG、2 hPBG、HbA1c、SFRP5水平和妊娠結(jié)局。使用Pearson相關(guān)性分析，觀察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相關(guān)性，觀察SFRP5和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦血糖相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平均高于對(duì)照組，SFRP5水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)HbA1c(%)SFRP5(ng/ml)對(duì)照組(n=100)4.51±0.635.74±0.524.82±0.3714.53±1.16觀察組(n=250)6.72±0.849.36±1.886.73±1.229.11±0.74t值23.764 18.953 15.364 52.047 P值0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 單純FBG升高和OGTT兩項(xiàng)及以上升高孕婦血糖相關(guān)指標(biāo)比較 單純FBG升高組患者2 hPBG、HbA1c水平低于OGTT兩項(xiàng)及以上升高組，SFRP5水平高于OGTT兩項(xiàng)及以上升高組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組患者FBG水平無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

組別FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)HbA1c(%)SFRP5(ng/ml)單純FBG升高組(n=163)6.68±0.935.61±0.425.44±1.189.64±0.87OGTT兩項(xiàng)及以上升高組(n=87)6.74±0.8810.77±1.967.01±1.368.92±0.81 t值0.495 32.303 9.495 6.382 P值0.621 0.000 0.000 0.000

2.3 2組孕婦妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局比較 對(duì)照組患者總計(jì)發(fā)生妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局11例(11.00%)，明顯低于觀察組72例(28.80%)，其中觀察組孕婦發(fā)生妊娠期高血壓疾病和羊水過(guò)多的比例高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組孕婦妊娠結(jié)局比較 例(%)

2.4 2組新生兒并發(fā)癥比較 觀察組總計(jì)發(fā)生新生兒并發(fā)癥83例(33.60%)，明顯高于對(duì)照組14例(14.00%)，其中觀察組巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組新生兒并發(fā)癥比較 例(%)

2.5 單純FBG升高和OGTT兩項(xiàng)及以上升高2組孕婦妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局比較 單純FBG升高組患者總計(jì)發(fā)生妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局19例(11.66%)，明顯低于OGTT兩項(xiàng)及以上升高組53例(60.92%)，其中觀察組孕婦發(fā)生妊娠期高血壓疾病和羊水過(guò)多的比例高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組孕婦妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局比較 例(%)

2.6 單純FBG升高和OGTT兩項(xiàng)及以上升高2組新生兒并發(fā)癥比較 OGTT兩項(xiàng)及以上升高組總計(jì)發(fā)生新生兒并發(fā)癥59例(67.82%)，明顯高于單純FBG升高組25例(15.34%)，其中觀察組巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率高于單純FBG升高組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 單純FBG升高和OGTT兩項(xiàng)及以上升高兩組新生兒并發(fā)癥比較 例(%)

2.7 SFRP5和FBG、2hPBG、HbA1c的相關(guān)性分析 使用Pearson相關(guān)性分析觀察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SFRP5水平與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與FBG、2hPBG無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表7。

2.8 SFRP5和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的相關(guān)性分析 結(jié)果發(fā)現(xiàn)SFRP5水平和與胎兒窘迫，胎兒生長(zhǎng)受限，

表7 SFRP5和FBG、2hPBG、HbA1c的相關(guān)性分析 例(%)

胎死宮內(nèi)，產(chǎn)后出血無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，與巨大兒，新生兒低血糖，妊娠期高血壓疾病，羊水過(guò)多，呼吸窘迫綜合征呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表8。

表8 SFRP5和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的相關(guān)性分析

3 討論

GDM是影響妊娠結(jié)局的重要因素之一。GDM的發(fā)病原因與胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞功能的異常變化密切相關(guān)。在女性的妊娠期，部分女性會(huì)出現(xiàn)生理性的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，這種狀態(tài)大多數(shù)女性在分娩后會(huì)恢復(fù)正常[5]。但是在妊娠期間胰島素抵抗會(huì)使胎兒所處環(huán)境的血糖升高，此時(shí)患者微循環(huán)會(huì)出現(xiàn)異常改變，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)生長(zhǎng)受限、巨大兒等異常生長(zhǎng)狀態(tài)，高血糖的內(nèi)環(huán)境同時(shí)影響了胎兒的供氧[6]，因此出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征等異常狀態(tài)，甚至有可能導(dǎo)致胎死宮內(nèi)。因此GDM的早期診斷早期干預(yù)是保證妊娠結(jié)局的重要前提[7]。

SFRP5是一種新型的抗炎脂肪因子，于2010年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。SFRP5是Wnt信號(hào)通路的天然拮抗劑，該信號(hào)通路能夠介導(dǎo)包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡在內(nèi)的多種細(xì)胞進(jìn)程[8]。有文獻(xiàn)認(rèn)為Wnt信號(hào)通路LRP5突變是導(dǎo)致糖尿病和肥胖發(fā)生的重要原因[9]。SFRP5則能夠抑制Wnt非經(jīng)典信號(hào)通路，進(jìn)而起到改善胰島抵抗的作用，增加胰島素的敏感性[10]。SFRP5在糖尿病和肥胖中的影響和作用已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)有相關(guān)報(bào)道。但是SFRP5與GDM妊娠結(jié)局的相關(guān)性的研究較少。

在本次研究中選擇了150例GDM和100例健康妊娠女性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平均高于對(duì)照組，SFRP5水平低于對(duì)照組，說(shuō)明GDM患者體內(nèi)的SFRP5處于較低的水平。而這種低水平的SFRP5無(wú)法抑制胰島素抵抗的作用，進(jìn)而導(dǎo)致了GDM的出現(xiàn)[11]。將觀察組患者分為單純FBG升高組和OGTT兩項(xiàng)及以上升高組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，單純FBG升高組患者2 hPBG、HbA1c水平低于OGTT兩項(xiàng)及以上升高組，SFRP5水平高于OGTT兩項(xiàng)及以上升高組，說(shuō)明隨著GDM患者病情程度的加重，SFRP5水平會(huì)進(jìn)一步降低，而顯著降低的SFRP5水平會(huì)導(dǎo)致患者除了空腹血糖外，餐后血糖也呈現(xiàn)無(wú)法控制的狀態(tài)。使用Pearson相關(guān)性分析觀察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SFRP5水平與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與FBG、2 hPBG無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，考慮HbA1c顯示的是患者一段時(shí)間的血糖水平，而FBG、2 hPBG所顯示的是患者短時(shí)期內(nèi)的血糖水平，受到孕婦檢測(cè)前飲食等因素的影響較大，因此與SFRP5水平的相關(guān)性不佳[12]。

在對(duì)SFRP5水平和GDM患者妊娠結(jié)局的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者總計(jì)發(fā)生妊娠不良結(jié)局4例(4.00%)，明顯低于觀察組22例(14.67%)，說(shuō)明妊娠期糖尿病會(huì)顯著增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。單純FBG升高組患者總計(jì)發(fā)生妊娠不良結(jié)局6例(7.23%)，明顯低于觀察組16例(23.88%)，說(shuō)明糖尿病程度越嚴(yán)重，則妊娠不良結(jié)局也越嚴(yán)重，可見(jiàn)血糖水平對(duì)妊娠結(jié)局具有重要的影響[13]。使用Pearson相關(guān)性分析觀察SFRP5和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的相關(guān)性，SFRP5水平和與胎兒窘迫，胎兒生長(zhǎng)受限，胎死宮內(nèi)，產(chǎn)后出血無(wú)相關(guān)性，與巨大兒，新生兒低血糖，妊娠期高血壓疾病，羊水過(guò)多，呼吸窘迫綜合征呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明SFRP5水平直接關(guān)系到巨大兒，新生兒低血糖，妊娠期高血壓疾病，羊水過(guò)多，呼吸窘迫綜合征以及不良妊娠結(jié)局總體發(fā)生率密切相關(guān)，隨著SFRP5水平的降低，上述不良反應(yīng)會(huì)呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)[14]。本次研究與陳鳳玲等[15]的研究結(jié)論相似，但是陳鳳玲的研究是根據(jù)孕婦是否有不良結(jié)局進(jìn)行分組，而且未進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)。

綜上所述，SFRP5水平對(duì)于妊娠期糖尿病患者的妊娠結(jié)局具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，隨著SFRP5水平的降低，患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。但是本次研究為單中心研究，且樣本數(shù)量有限，考慮可能會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差。因此需要更進(jìn)一步的，更大樣本量的研究，以確定SFRP5水平與GDM患者妊娠結(jié)局的相關(guān)性，以及預(yù)測(cè)的閾值。