吳小燕 黃中偉 董巖松 吳瑤 蔣海燕 祁雷

(1南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001；2江蘇工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院)

膿毒癥是臨床上一種常見的急危重癥之一，由病毒、細(xì)菌等感染造成機(jī)體全身性炎癥反應(yīng)所致。膿毒癥危險(xiǎn)性較高，可發(fā)展為膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征，甚至導(dǎo)致死亡，由于老年患者基礎(chǔ)狀況較差，常導(dǎo)致其預(yù)后情況不佳〔1〕。作為膿毒癥常見并發(fā)癥，心肌損傷同時(shí)也是膿毒癥患者死亡的主要因素之一，其病死率可高達(dá)50%，且膿毒癥患者心肌損傷發(fā)生率較高，約40%〔2〕。因此，早期診斷與病情評(píng)估對(duì)老年膿毒癥心肌損傷患者具有重要意義。生化檢驗(yàn)血清、組織特異性標(biāo)志物隨著臨床研究的深入逐漸應(yīng)用于膿毒癥早期心血管損傷的診斷，其診斷價(jià)值確切，包括心肌肌鈣蛋白(cTn)I、N端前腦鈉肽(NT-ProBNP)、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶等，但這些生物標(biāo)志物易受器官功能障礙、釋放機(jī)制等影響，在膿毒癥患者心肌損傷診斷中具有局限性〔3，4〕。血漿愛帕琳肽(Apelin)是一種心血管活性肽，參與心血管疾病的炎性反應(yīng)，且其具有正性心肌收縮力〔5〕。本研究分析老年膿毒癥患者血漿Apelin水平與心肌損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析南通大學(xué)附屬醫(yī)院2015年1月至2019年6月接受治療的80例老年膿毒癥患者臨床資料，根據(jù)其病情嚴(yán)重程度，將其分為單純膿毒癥組(52例)與膿毒性休克組(28例)。單純膿毒癥組男32例，女20例；年齡65～79〔平均(71.86±5.75)〕歲；體重指數(shù)18.2～25.3〔平均(21.42±1.24)〕kg/m2；原發(fā)?。焊怪鲃?dòng)脈夾層撕裂、腸系膜栓塞致腸壞死3例，急性化膿性闌尾炎5例，急性梗阻性化膿性膽管炎7例，重癥急性胰腺炎7例，消化道破裂穿孔8例，心內(nèi)膜炎或血行感染10例，泌尿系感染或泌尿系結(jié)石12例。膿毒性休克組男17例，女11例；年齡66～82〔平均(70.95±5.06)〕歲；體重指數(shù)18.0～25.6〔平均(21.55±1.19)〕kg/m2；原發(fā)?。焊怪鲃?dòng)脈夾層撕裂、腸系膜栓塞致腸壞死1例，急性化膿性闌尾炎2例，急性梗阻性化膿性膽管炎3例，重癥急性胰腺炎3例，消化道破裂穿孔5例，心內(nèi)膜炎或血行感染6例，泌尿系感染或泌尿系結(jié)石8例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》〔6〕中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。膿毒癥：存在感染；未患糖尿病但血糖>140 mg/dl；心率>90次/min；中心體溫<36.0℃或體溫>38.3℃；降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)>正常值以上2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L或>12×109/L；平均動(dòng)脈壓<70 mmHg、收縮壓<90 mmHg；血漿膽紅素>4 mg/dl；血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)>60 s或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5；肌酐升高>0.5 mg/dl；急性少尿；動(dòng)脈低氧血癥；高乳酸鹽血癥。膿毒性休克(存在循環(huán)衰竭即低血壓休克)：存在感染；凝血障礙；血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；膽紅素>2 mg/dl；肌酸酐>2.0 mg/dl；肺炎為感染源時(shí)急性肺損傷，且血氧分壓/吸氧分?jǐn)?shù)(PaO2/FiO2)<200；無(wú)肺炎感染源時(shí)急性肺損傷，且PaO2/FiO2<250；膿毒癥誘發(fā)急性少尿、高乳酸鹽血癥、低血壓。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均滿足1.2中對(duì)應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；感染部位和體征明確且經(jīng)手術(shù)所見或影像資料輔助確診；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫功能低下或長(zhǎng)時(shí)間使用免疫制劑；心臟病病史；高血壓、糖尿病、慢性腎病等；伴有嚴(yán)重肝腎等功能不全；嚴(yán)重口腔內(nèi)出血；既往有肺部損傷史；急性冠脈綜合征患者；腫瘤晚期患者；有出血傾向或凝血功能紊亂。

1.4方法 采集5 ml空腹肘靜脈血并注入肝素鋰抗凝管，在30 min內(nèi)完成2～8℃1 000 r/min離心，離心時(shí)間為15 min，將上清液置入EP凍存管，并保存于-80 ℃的冰箱中。使用美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals Tnc公司提供試劑盒易放射免疫法測(cè)定血漿Apelin 含量，以放射免疫法測(cè)定cTnI、NT-ProBNP含量。比較兩組Apelin水平與心肌損傷標(biāo)志物水平，分析老年膿毒癥患者Apelin水平與心肌損傷的相關(guān)性。其中①急性生理與慢性健康評(píng)估(APACHE)Ⅱ評(píng)分〔7〕：APACHEⅡ評(píng)分包括生理指標(biāo)、嚴(yán)重器官系統(tǒng)功能不全或免疫損害和年齡幾個(gè)部分，評(píng)分范圍0～71分，評(píng)分越高表示病情越嚴(yán)重；②全身感染相關(guān)性器官衰竭評(píng)價(jià)系統(tǒng)(SOFA)評(píng)分〔8〕：SOFA評(píng)分包括腎臟功能、肝臟、凝血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)6個(gè)器官系統(tǒng)評(píng)分，評(píng)分范圍0～24分，評(píng)分越高表示受測(cè)者全身感染相關(guān)性器官衰竭狀況越嚴(yán)重。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)和Pearson分析。

2 結(jié) 果

2.1APACHEⅡ評(píng)分與SOFA評(píng)分 膿毒性休克組APACHEⅡ評(píng)分與SOFA評(píng)分明顯高于單純膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組APACHEⅡ評(píng)分與SOFA評(píng)分比較 分)

2.2心肌損傷標(biāo)志物水平 膿毒性休克組cTnI、NT-ProBNP水平明顯高于單純膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.3Apelin水平 膿毒性休克組Apelin水平〔(156.60±19.55)pg/ml〕明顯高于單純膿毒癥組〔(134.18±15.16)pg/ml〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.690,P=0.000)。

2.4Apelin水平與心肌損傷標(biāo)志物水平的相關(guān)性 Apelin水平與cTnI、NT-ProBNP水平呈正相關(guān)(r=0.721、0.597,均P=0.000)。

3 討 論

膿毒癥是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，也是造成急危重癥或致死的重要原因，易造成心肌損傷、心肌抑制等并發(fā)癥，引起急性心功能障礙等〔9〕。相較于無(wú)心肌損傷的膿毒癥患者，心肌損傷可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)膿毒癥患者早期診斷與病情評(píng)估具有重要意義〔10～12〕。生物標(biāo)志物在診斷、治療膿毒癥患者過(guò)程中較為重要，可鑒別診斷感染并判斷其嚴(yán)重程度。目前，臨床對(duì)膿毒癥患者心肌損傷的病理機(jī)制多側(cè)重于探討包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、線粒體功能障礙、再灌注氧化應(yīng)激、微循環(huán)障礙等，較少關(guān)于血管活性肽的研究報(bào)道。

Apelin是近年來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)的一種小分子血管活性肽，屬于肽類激素，廣泛表達(dá)于腦、腎臟、肺、血管內(nèi)皮、心臟等各種組織，對(duì)垂體激素的分泌具有調(diào)節(jié)作用，且可維持機(jī)體體液的穩(wěn)定，對(duì)白細(xì)胞介素、干擾素的分泌具有抑制作用，參與免疫調(diào)節(jié)等炎癥反應(yīng)過(guò)程，同時(shí)也是一種循環(huán)激素，可通過(guò)自分泌形式或者旁分泌形式發(fā)揮其作用。因此，Aplein與人體炎癥反應(yīng)和心血管疾病相關(guān)，可能參與膿毒癥患者心肌損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，心肌損傷明顯影響膿毒癥患者的健康水平及器官功能情況，且老年膿毒癥患者血漿Apelin水平與心肌損傷呈正相關(guān)。分析其原因可能為：Apelin作為一種肽類激素，其人體內(nèi)分布較為廣泛，包括腎、肺、心臟等，這意味著Apelin在人體發(fā)揮作用較為廣泛。而膿毒癥是一種累及機(jī)體多個(gè)器官的疾病，可能影響患者多個(gè)器官功能，甚至造成多器官衰竭，Apelin作為保護(hù)性血管活性肽，抑制過(guò)度炎癥的發(fā)生，從而起到保護(hù)臟器的作用〔13〕。同時(shí)，膿毒癥發(fā)生時(shí)可造成心肌受損引起左心室肥厚等代償性的變化，而Apelin可通過(guò)信號(hào)通路抑制心肌肥厚的發(fā)生，在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，且可有效緩解心肌梗死、心律失常、心肌缺血再灌注所致?lián)p傷〔14，15〕。因此，在膿毒癥發(fā)生時(shí)，機(jī)體各組織器官大量分泌產(chǎn)生保護(hù)性血管活性肽，造成其水平顯著增長(zhǎng)。王羅卿等〔16〕研究中，對(duì)血清Apelin-13 預(yù)測(cè)功能性心肌缺血患者的診斷價(jià)值進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)>0.80組患者血清Apelin-13水平值(45.163±5.071)ng/ml明顯高于FFR<0.80組的(31.822±6.703)ng/ml，且經(jīng)過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線分析發(fā)現(xiàn)，患者血清Apelin-13處于38.275 ng/ml時(shí)，對(duì)FFR<0.80預(yù)測(cè)的特異度與靈敏度均為94.4%，說(shuō)明Apelin-13水平與心肌缺血相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。cTnI和NT-ProBNP是目前臨床上用于標(biāo)志膿毒癥心肌損傷程度和病情轉(zhuǎn)歸的重要生化標(biāo)志物，其中cTnI敏感度、特異度較高，可反映機(jī)體心肌舒縮能力，NT-ProBNP可反映心肌功能與腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子對(duì)心肌的抑制程度，有利于提示膿毒癥患者的預(yù)后〔18，19〕。膿毒性休克組cTnI、NT-ProBNP水平明顯高于單純膿毒癥組，可能由于大量炎細(xì)胞侵入，造成炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致微循環(huán)異常，以致微循環(huán)血栓造成心肌缺血缺氧，從而導(dǎo)致cTnI水平升高。NT-ProBNP是腦鈉肽裂解的一種產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體存在心肌損傷時(shí)，缺血性損傷發(fā)生，左室發(fā)生短暫性功能不全，導(dǎo)致心肌細(xì)胞生成與釋放腦鈉肽，進(jìn)一步造成血漿腦鈉肽水平升高。作為病毒、細(xì)菌等感染造成的全身性炎癥反應(yīng)，膿毒癥發(fā)生時(shí)病原菌侵入機(jī)體，引起炎癥介質(zhì)相互作用，引起全身性過(guò)度炎性反應(yīng)，機(jī)體各炎癥因子水平升高〔20〕。沈林霞等〔21〕研究中，發(fā)現(xiàn)左心舒張功能障礙(LVDD) 組膿毒癥患者NT-ProBNP(3.66±0.38)、PCT(40.49±59.73)μg/L、APACHEⅡ評(píng)分(15.9±1.6)分，顯著高于非LVDD組膿毒癥患者的(3.03±0.59)、(31.60±53.63)μg/L、(14.6±4.1)分，說(shuō)明NT-ProBNP、PCT、APACHEⅡ評(píng)分和膿毒癥患者心肌損傷存在相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，血漿Apelin在老年膿毒性休克患者中表達(dá)水平較高，且與心肌損傷標(biāo)志物水平呈正相關(guān)，血漿Apelin水平與老年膿毒性休克患者心肌損傷存在關(guān)聯(lián)，血漿Apelin水平可反映老年膿毒癥患者心肌損傷程度。