楊 柳 王 蒙 趙培超 丁大領(lǐng) 王俊寬 薛茗予 薛志玲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

顱腦腫瘤是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)，如腦組織、腦垂體、腦膜等；繼發(fā)性腫瘤是由身體其他部位轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)的腫瘤類型[1]。據(jù)統(tǒng)計顱內(nèi)腫瘤發(fā)生率(4～10)/10萬人，其中惡性達(dá)總數(shù)的一半。顱內(nèi)腫瘤病死率高，在12歲以下兒童中病死率據(jù)第1位，成人死亡病因中據(jù)第10位，嚴(yán)重威脅人類生命健康[2]。由于腦部腫瘤位置特殊及其異構(gòu)生物學(xué)特性，多數(shù)化療藥物無法直接穿透血腦屏障作用于腫瘤細(xì)胞，而手術(shù)治療無法達(dá)到完全切除，尤其是大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、腦干、丘腦腫瘤，手術(shù)或介入治療甚至可能導(dǎo)致患者術(shù)后癥狀較術(shù)前更加嚴(yán)重，造成更為糟糕的預(yù)后[3]。傳統(tǒng)藥物治療局限性也較多，多數(shù)化療藥物無法對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生化療效應(yīng)。本研究分析顱腦腫瘤患者的生存狀況及其影響因素，旨在為評估患者預(yù)后及指導(dǎo)臨床個體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧分析2012-04—2015-01鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的140例顱腦腫瘤患者的臨床資料，其中男81例，女69例；年齡26～75(54.28±13.66)歲；病理類型：神經(jīng)膠質(zhì)瘤59例，腦膜瘤48例，轉(zhuǎn)移瘤17例，垂體腺瘤13例，神經(jīng)鞘瘤3例；首發(fā)癥狀：頭痛59例，肢體無力麻木33例，嘔吐24例，癲癇發(fā)作9例，精神癥狀6例，復(fù)視5例，頸痛活動受限3例，閉經(jīng)、泌乳1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)顱腦CT/MRI或病理組織學(xué)證實(shí)；(2)重要臟器(心、肺、肝、腎等)功能基本正常；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝、腎、腦血管系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重疾??；(2)合并全身嚴(yán)重疾病、精神疾??；(4)無法獲得隨訪資料者。

1.2方法

1.2.1 治療方法：由于年限跨度大以及患者個體化差異，治療方式不同，主要為手術(shù)治療，進(jìn)行或不進(jìn)行術(shù)后輔助治療。依據(jù)術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)檢查以及手術(shù)記錄明確手術(shù)切除程度，將手術(shù)切除>99%定義為完全切除；手術(shù)切除90%～99%%定義為次全切除；手術(shù)切除50%～<90%定義為部分切除。術(shù)后放療均通過三維適形放療(3DCRT)或三維適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)，Ⅱ級患者DT照射50～54 Gy，Ⅲ級患者DT照射58～60 Gy。輔助化療藥物與方案：尼莫司丁化療；替莫唑胺化療；卡鉑+環(huán)磷酰胺+長春新堿化療；環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷化療。

1.2.2 資料收集與隨訪：回顧性總結(jié)治療情況，分析患者性別、年齡、KPS評分、病理類型、Ki-67指數(shù)。通過電話、門診或微信跟蹤隨訪，記錄患者生存情況及預(yù)后。以確診顱內(nèi)腫瘤時間為開始時間，截止時間為2020-01-01。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，通過Kaplain-Maier方法描繪生存曲線，計算生存率，通過Log-Rank檢驗比較生存率，對可能影響預(yù)后的因素通過單因素選出有意義項后將其納入多因素COX回歸模型，確定預(yù)后的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪生存結(jié)果隨訪截止至2020-01-01，1 a生存率為87.78%，3 a生存率為43.33%，5 a生存率為29.29%，中位生存時間(MST)為34.6個月。見圖1。

圖1 140例患者隨訪生存分析

2.2影響顱腦腫瘤患者預(yù)后的單因素分析結(jié)合患者性別、年齡、病理類型、治療方式等臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)方式、術(shù)前KPS評分、病理分型、有無術(shù)后放療、Ki-67水平對患者術(shù)后生存期有顯著影響(P<0.05)，而患者性別、腫瘤最大直徑、有無鈣化、有無腦積水對生存期無明顯影響(P>0.05)。見表1。

2.3影響顱腦腫瘤患者預(yù)后的COX多因素分析將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素，包括年齡、手術(shù)方式、術(shù)前KPS、病理分型、術(shù)后放療、術(shù)后化療、Ki-67水平進(jìn)行COX比例風(fēng)險回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、手術(shù)方式、術(shù)前KPS、病理分型、術(shù)后放療、術(shù)后化療、Ki-67水平是顱腦腫瘤患者預(yù)后的影響因素。見表2。

3 討論

顱腦腫瘤起病較為緩慢，突出表現(xiàn)為慢性顱內(nèi)壓增高，患者主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫等，越靠近中線、惡性程度越高的患者，顱內(nèi)高壓癥狀出現(xiàn)越早[4]。本研究對140例顱腦腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，年齡是影響顱內(nèi)腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。分析其可能原因：首先，高齡患者對手術(shù)和術(shù)后放化療治療耐受性較差；其次，隨著年齡增長，惡性腫瘤發(fā)生率也相應(yīng)增加，年齡對預(yù)后影響的部分原因可能是病理分級導(dǎo)致的[5]。本研究將顱內(nèi)腫瘤患者依據(jù)腫瘤直徑分為3組，單因素分析顯示，不同腫瘤直徑患者生存率比較無明顯差異，即腫瘤大小與患者的預(yù)后無關(guān)。術(shù)前KPS評分可在一定程度上反映患者機(jī)體功能，一般認(rèn)為評分≥70分的患者擁有更好的術(shù)前狀態(tài)[6-9]。本組資料經(jīng)Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前KPS評分≥70分的患者1、3、5 a的生7存率明顯高于KPS評分<70分患者，術(shù)前KPS評分也是顱內(nèi)腫瘤患者預(yù)后的因素之一。這可能是由于術(shù)前機(jī)體功能狀態(tài)較好的患者，對手術(shù)及放化療治療耐受性較好，自身康復(fù)能力較佳[10-11]。腫瘤生長、侵襲能力和細(xì)胞增殖關(guān)系密切，Ki-67表達(dá)高峰在有絲分裂期，Ki-67在細(xì)胞增生間期不表達(dá)，是反映細(xì)胞增殖最敏感指標(biāo)之一[12]。ABOUSHOUSHA等[13]研究表明，Ki-67的表達(dá)與顱內(nèi)腫瘤患者預(yù)后顯著相關(guān)，陽性率越高，越易復(fù)發(fā)，患者生存時間越短。本研究中Ki-67指數(shù)≥10%是導(dǎo)致顱內(nèi)腫瘤患者死亡的獨(dú)立危險因素，與其他研究結(jié)果一致。

表1 影響顱腦腫瘤患者生存的單因素分析

表2 影響顱腦腫瘤患者生存的COX多因素分析

腫瘤類型不同的患者預(yù)后情況亦不同，本研究顯示，垂體腺瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤患者預(yù)后優(yōu)于膠質(zhì)瘤患者；本組轉(zhuǎn)移性腫瘤多在3 a內(nèi)死亡，腺瘤和神經(jīng)纖維瘤5 a生存率均>60%，腫瘤病理類型是影響顱內(nèi)腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。目前，顱內(nèi)腫瘤的治療采用綜合治療方法，即以手術(shù)為主，放化療和免疫治療等為輔的治療方法[14-16]。手術(shù)是顱內(nèi)腫瘤最為有效的治療方法，可直接切除腫瘤組織，有效緩解顱內(nèi)壓增高，改善神經(jīng)功能障礙，但對于手術(shù)切除范圍是否對患者預(yù)后造成影響，爭論較大[17-18]。有研究對56例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，全切患者5 a生存率達(dá)38.9%，大部分切除為13.6%，部分切除為0，提示腫瘤全切者生存期較長。本研究中全切患者1、3、5 a生存率較高，與其研究結(jié)果一致。全切解除了腫瘤占位效應(yīng)，減少進(jìn)入周期增殖的細(xì)胞，減緩腫瘤生長速度，患者術(shù)后生存時間長。然而，臨床上瘤體直徑大、腫瘤位置深的患者，在完全切除腫瘤時，易損傷周圍腦組織與重要的神經(jīng)及血管組織，因此仍選擇次全切除或部分切除。顱內(nèi)腫瘤，如膠質(zhì)瘤具有浸潤性生長的特點(diǎn)，且大部分存在復(fù)發(fā)的可能，因此，外科手術(shù)即使是通過顯微鏡也難以做到真正意義上的完全切除，因此，術(shù)后放化療可有效提高患者生存率。

Cox比例風(fēng)險模型表明，年齡、手術(shù)方式、術(shù)前KPS、病理分型、術(shù)后放療、術(shù)后化療、Ki-67水平是顱腦腫瘤患者預(yù)后的影響因素。年齡越大、術(shù)前KPS評分越低、Ki-67表達(dá)水平越高者預(yù)后越差。全切手術(shù)、術(shù)后進(jìn)行放化療將有助于改善患者預(yù)后。病理類型為垂體腺瘤、神經(jīng)鞘瘤患者生存率高于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤患者，以腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存率最低。