李 莎，胡慶華 ，楊大成 ，吳紅洋，詹宇杰，范能全

（1.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，重慶 401121； 2.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198； 3.西南大學(xué)，重慶 400715）

藥品的質(zhì)量關(guān)系到人們的健康與安全，而藥品質(zhì)量與其包裝密切相關(guān)[1]。鋁箔為常見藥包材，生產(chǎn)過(guò)程中常加入增塑劑，但增塑劑的原料異辛醇會(huì)殘留于材料中，可能污染藥品[2-3]。異辛醇是一種無(wú)色澄清、有特殊氣味的可燃性液體[4]，一旦攝入、吸入或經(jīng)皮膚吸收后對(duì)身體有害，對(duì)眼睛有強(qiáng)烈刺激作用[5]，同時(shí)可引起皮膚過(guò)敏反應(yīng)[6]。目前，異辛醇檢測(cè)在其他行業(yè)的應(yīng)用已有報(bào)道[7-15]，但對(duì)于包裝材料中的異辛醇檢測(cè)研究卻鮮有報(bào)道，且現(xiàn)行國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)也并未收錄，存在安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，建立藥包材中異辛醇的檢測(cè)方法，對(duì)于提高藥包材產(chǎn)品質(zhì)量十分重要。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

島津 GC2010-Plus型氣相色譜儀（Shimadzu公司）；KQ-500DE型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司，功率為500 W，頻率為40 kHz）；TD6-WS型醫(yī)用離心機(jī)（長(zhǎng)沙平凡儀器儀表公司）；Milli-Q Advantage A10型超純水機(jī)（法國(guó)默克密理博公司）。

1.2 試藥

吸入粉霧劑（Amcor Flexibles Singen GmbH公司，批號(hào)分別為 YXC18100，YXC18300，YXC18600）；鋁制基箔、蓋箔（Amcor Flexibles Singen GmbH公司，批號(hào)分別為 P1708006，P1708009）；異辛醇（阿拉丁有限公司，批號(hào)為 11714061，規(guī)格為5 mL）；甲醇（色譜純，安徽時(shí)聯(lián)特種溶劑股份有限公司）；試驗(yàn)用水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液制備

對(duì)照品溶液：取異辛醇 0.100 76 g，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，得質(zhì)量濃度約為1 000 μg／mL的對(duì)照品貯備液。臨用前用甲醇稀釋成所需質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液。

供試品溶液：取2.001 5 g鋁箔材料，剪碎，加甲醇溶液，得質(zhì)量濃度為0.2 g／mL的溶液，超聲提取30 min（頻率為 40 kHz，功率為 500 W），4 000 r／min 離心 5 min，取上清液，用0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，即得。

遷移樣品提取液：取遷移樣品10泡（每泡主藥含量為300 μg），加甲醇 10 mL，超聲提取 30 min，4000 r／min 離心5 min，取上清液，用 0.45 μm 微孔濾膜濾過(guò)，上樣。

2.2 色譜條件

色譜柱：DB-WAX UI毛細(xì)管柱（30 m ×0.32 mm，0.25 μm）；柱溫：程序升溫，初始溫度為 80 ℃ ，維持5 min，以10℃ ／min的速率升至180℃，再以 50℃ ／min的速率升至250℃，保持3 min；進(jìn)樣口溫度：250℃；分流比：50 ∶1；載氣：氮?dú)?；柱流量?.0 mL ／min；檢測(cè)器：FID；溫度：275 ℃；進(jìn)樣量：1 μL。

2.3 方法學(xué)考察

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：精密量取對(duì)照品溶液及遷移樣品加標(biāo)溶液適量，按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析，色譜圖見圖1。在該色譜條件下，空白溶劑和樣品基質(zhì)對(duì)異辛醇的測(cè)定均無(wú)干擾，異辛醇在12.480 min時(shí)分離較好。

圖1 對(duì)照品溶液及樣品加標(biāo)溶液氣相色譜圖

線性關(guān)系考察與檢測(cè)限和定量限確定：分別吸取0.1，0.2，0.5，1，2，4 mL 對(duì)照品貯備液，置 100 mL 容量瓶中，加甲醇配制成質(zhì)量濃度分別為 1，2，5，10，20，40 μg ／mL 的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，各進(jìn)樣 1 μL，以峰面積（Y，μV）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（X，μg／mL）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 Y＝304.856X-9.9，r2＝0.999 1(n＝6)。結(jié)果表明，異辛醇質(zhì)量濃度在 1～40 μg／mL 范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好；檢測(cè)限為0.88 ng，定量限為 2.95 ng。

精密度試驗(yàn)：取質(zhì)量濃度為10 μg／mL的對(duì)照品溶液，按擬訂色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果異辛醇峰面積的 RSD為1.19%（n＝6），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取質(zhì)量濃度為20 μg／mL的對(duì)照品溶液 1 μL，分別于 0，2，6，9，13 h 時(shí)進(jìn)樣。結(jié)果的 RSD 為3.72%（n＝5），表明對(duì)照品溶液在13 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

加樣回收試驗(yàn)：取遷移樣品適量，平行制備6份，作為樣品本底，依法試驗(yàn)，結(jié)果樣品中均未檢出異辛醇。取遷移樣品9份，每份10泡，分別精密加入質(zhì)量濃度為100 μg／mL 的異辛醇對(duì)照品溶液 0.5，1，2 mL，平行 3份，加甲醇溶解并稀釋定容至10 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，得加樣回收試驗(yàn)溶液，依法測(cè)定，計(jì)算回收率。結(jié)果見表1。

表1 吸入粉霧劑中異辛醇遷移回收試驗(yàn)結(jié)果（n＝9）

2.4 遷移樣品檢測(cè)

采用上述試驗(yàn)方法對(duì)該鋁箔材料與加速0，3，6個(gè)月樣品中的異辛醇進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果見表2、圖2和圖3。結(jié)果鋁箔材料中異辛醇含量為 15.59 μg ／g，加速 0，3，6 個(gè)月的遷移藥品中均未檢出。異辛醇的大鼠經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）為 3 200 mg／kg，由此可計(jì)算出其每日允許暴露值（PDE）為 160 μg／d。該藥品每天攝入量為 0.002 6 μg ／d，遠(yuǎn)4低于異辛醇的PDE值，不會(huì)帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。

表2 樣品檢測(cè)結(jié)果

圖2 材料提取結(jié)果氣相色譜圖

圖3 遷移樣品（加速6月）檢測(cè)結(jié)果氣相色譜圖

3 討論

通過(guò)優(yōu)化測(cè)定條件，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算異辛醇的含量，通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)，建立了測(cè)定異辛醇在鋁箔包材及包裝藥品中含量的氣相色譜法。為更好地控制藥品質(zhì)量，建議增加藥包材中異辛醇含量的檢測(cè)。

本研究結(jié)果顯示，該鋁箔材料提取液中檢測(cè)出異辛醇含量為 15.59 μg／g，6個(gè)月的加速試驗(yàn)樣品均未檢出異辛醇，表明鋁箔包材中的異辛醇并未遷移進(jìn)入藥品，不會(huì)給藥品帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中建立的檢測(cè)方法符合鋁箔包材及遷移樣品中異辛醇含量分析的要求，可為藥品與藥包材相容性研究中異辛醇的檢測(cè)提供參考。