楊 航，楊林承，張瑞濤，凌云鵬△，葛慶崗

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 1. 心臟外科，2. 心血管內(nèi)科，3. 危重醫(yī)學(xué)科，北京 100191)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是一種有包膜的β屬冠狀病毒[1]，感染主要影響呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難等典型癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[2]。COVID-19患者?；加懈哐獕骸⒐谛牟?、糖尿病，合并這些慢性疾病患者的COVID-19感染率較高，重癥率高，病死率高，但其機制仍不明確[3-4]。本研究通過分析合并高血壓、冠心病、糖尿病的COVID-19患者的臨床特點和病死危險因素，為高?；颊叩脑缙谧R別與診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

回顧性分析了北京大學(xué)援鄂國家醫(yī)療隊于2020年1月29日至2020年3月10日在武漢華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院中法新城院區(qū)收治的COVID-19患者。

1.1 資料采集

患者入院后進行完整的病史采集，測量生命體征以及不吸氧狀態(tài)下的血氧飽和度，按照病情分為危重型及非危重型，入院后完善各項化驗檢查，采集距住院日期最近一次血常規(guī)、血肌酐、心肌損傷標(biāo)記物 [包括肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase MB，CK-MB)、高敏肌鈣蛋白Ⅰ (high sensitivity cardiac troponin Ⅰ，hs-cTNⅠ)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP) ]、炎癥細(xì)胞因子[包括鐵蛋白、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-2受體(interleukin-2 recepter，IL-2R)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)]， 由于超過85%患者白細(xì)胞介素 1β值小于5 μg/L，因此未納入統(tǒng)計。是否存在心肌損傷根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會于2018年9月發(fā)布的第四個心肌梗死通用定義標(biāo)準(zhǔn)[5]：hs-cTnⅠ高于參考水平的99%，即hs-cTNI>34.2 ng/L。所有患者均常規(guī)進行鼻咽或口咽拭子COVID-19病毒核酸檢測。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于等于18周歲；至少一次鼻咽或口咽拭子COVID-19病毒核酸檢測為陽性；完整采集病史，合并有高血壓、糖尿病、冠心病其中任意一種或多種疾病的患者。合并高血壓定義為：既往明確高血壓病史正在使用降壓藥，或住院期間未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；合并糖尿病定義為：既往明確糖尿病病史正在使用降糖藥或胰島素，或住院期間連續(xù)兩次空腹血糖≥7.8 mmol/L；合并冠心病定義為：既往冠脈造影或冠脈CT提示冠脈狹窄超過50%，或既往典型心絞痛臨床癥狀，或明確的急性心?；蜿惻f性心梗病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未能完善心肌損傷標(biāo)記物或炎癥細(xì)胞因子檢查的患者；孕婦；合并嚴(yán)重的自身免疫性疾病、血液病、惡性腫瘤患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，分類數(shù)據(jù)按率(百分比)顯示，組間比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗。正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；非正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)(IQR)。采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗對兩組進行比較。使用單因素以及多因素Logistic回歸進行危險因素分析，結(jié)果表示為優(yōu)勢比(OR)以及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

總共有94例患者納入本研究中，截至2020年4月6日醫(yī)療隊撤離，存活患者共81例，病死患者13例，平均年齡66.7歲，危重型患者19人，非危重癥患者75人。病死的13例患者中1例患者出現(xiàn)缺血性胸痛、急性心肌梗死，最終心源性休克病死，1例患者病死原因可疑為應(yīng)激性心肌病，其他患者病死原因考慮為低氧血癥相關(guān)的多臟器功能衰竭。入組患者合并疾病具體情況請見表1。

將患者分為存活組和病死組進行分析，入院生命體征提示，病死組患者入院時基礎(chǔ)心率較快(P=0.004)，呼吸急促(P<0.001)；血常規(guī)結(jié)果提示，病死組中性粒細(xì)胞計數(shù)較高(P<0.001)，淋巴細(xì)胞計數(shù)較低(P<0.001)；心肌損傷標(biāo)記物提示，病死組的CK-MB、hs-cTNⅠ、NT-proBNP均較存活組更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；炎癥因子指標(biāo)提示，病死組較存活組明顯升高的炎癥因子有鐵蛋白(P=0.050)、IL-2R(P<0.001)、IL-6(P<0.001)、IL-10(P<0.001)， 具體詳見表2。

表1 COVID-19患者合并癥情況

CHD, coronary heart disease.

表2 人口統(tǒng)計學(xué)信息和基本資料

SpO2, non oxygen saturation; WBC, white blood cell; CK-MB, creatine kinase MB; hs-cTnⅠ, high sensitivity cardiac troponin Ⅰ; NT-proBNP, N-terminal pro brain natriuretic peptide; IL-2R, interleukin-2 recepter; IL-6, interleukin-6; IL-8, interleukin-8; IL-10, interleukin-10; TNF-α, tumor necrosis factor-α.

結(jié)合表2中P<0.05的變量以及臨床經(jīng)驗，篩選可能影響COVID-19患者預(yù)后的不同類型變量納入Logistic回歸模型，包括年齡、性別、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并冠心病、不吸氧血氧飽和度、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血肌酐值、是否存在心肌損傷、鐵蛋白異常升高(>400 μg/L)、IL-2R異常升高(>710 U/mL)、IL-6異常升高(>35 ng/L)、IL-8異常升高(>62 ng/L)、IL-10異常升高(>9.1 ng/L)、TNF-α異常升高(>8.1 ng/L)。通過單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高齡、不吸氧血氧飽和度低、淋巴細(xì)胞計數(shù)低、發(fā)生心肌損傷、IL-2R、IL-6、IL-10指標(biāo)異常升高是COVID-19患者合并高血壓、冠心病、糖尿病病死的相關(guān)因素。

使用后退法篩選多因素回歸模型變量，根據(jù)篩選結(jié)果納入性別、年齡、不吸氧血氧飽和度、存在心肌損傷以及IL-10異常進入多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高齡(OR=1.11, 95%CI=1.03～1.19,P=0.026)、不吸氧血氧飽和度低(OR=0.85, 95%CI=0.72～0.99,P=0.041)、IL-10異常(>9.1 ng/L，OR=101.93, 95%CI=4.74～2 190.71,P=0.003)是COVID-19患者合并高血壓、冠心病、糖尿病病死的獨立危險因素(表3)。

表3 病死因素的Logistic回歸分析

CHD, coronary heart disease; SpO2, non oxygen saturation; IL-2R, interleukin-2 recepter; IL-6, interleukin-6; IL-8, interleukin-8; IL-10, interleukin-10; TNF-α, tumor necrosis factor-α.

3 討論

在冠狀病毒患者中，心血管疾病是常見的合并癥，冠狀病毒患者合并心血管疾病的發(fā)病率和病死率都高。非典型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)患者中，糖尿病和冠心病的患病率分別為11%和8%，合并糖尿病和心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡或其他不良結(jié)局的獨立危險因素[6-7]，中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)患者中約有50%合并高血壓和糖尿病[8]，關(guān)于COVID-19病例臨床特點的一些早期報道中，約有將近50%的患者合并心血管系統(tǒng)合并癥[3-4]，其具體機制尚不明確。COVID-19感染是由病毒表面spike蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme，ACE2)受體結(jié)合引起的[9]，ACE2主要在肺泡上皮中大量存在[10]，因此，COVID-19患者肺部表現(xiàn)最為典型和顯著。ACE2在心臟也高度表達(dá)，其作用是抵消高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化等因素導(dǎo)致的血管緊張素Ⅱ在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的過度激活，對心血管系統(tǒng)具有一定保護作用[11]。心血管疾病患者的ACE2水平相對較高，有學(xué)者認(rèn)為這是心血管疾病患者COVID-19患病率高的可能機制之一[12]。

COVID-19相關(guān)的心臟損傷也十分常見，大部分表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)記物的升高，Zhou等[3]研究指出，7.2%的COVID-19住院患者存在心臟損傷(hs-cTnⅠ升高或新出現(xiàn)心電圖或超聲心動異常)，病死組患者與存活組相比hs-cTnⅠ有進行性升高趨勢。另一項1 099例COVID-19的多中心回顧性研究[13]顯示，與無終點事件的患者相比，有重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)入院、機械通氣和病死等復(fù)合終點事件的患者心肌損傷標(biāo)志物升高的比例更大(P=0.021)。也有少數(shù)COVID-19相關(guān)的心臟損傷表現(xiàn)為心源性休克或者應(yīng)激性心肌病[14-15]。目前，COVID-19患者心肌損傷的確切機制尚不清楚，推測心肌損傷可能是病毒直接破壞心肌細(xì)胞、嚴(yán)重低氧血癥和高炎癥反應(yīng)所致。我們的研究同樣提示，對于COVID合并心血管疾病患者，心肌損傷是不可忽視的問題。

IL-10是一種ARDS早期階段廣泛表達(dá)的促炎細(xì)胞因子，是重要的肺疾病誘導(dǎo)介質(zhì)[16]。在ARDS早期,SARS-CoV和MERS-CoV的感染可引起炎癥反應(yīng)，激活樹突狀細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和其他外周血單核細(xì)胞，上調(diào)TNF-α、IL-6等促炎因子，這些炎癥因子在重癥病例中的水平高于輕癥病例[17]。COVID-19患者同樣存在細(xì)胞因子風(fēng)暴，血液中IL-4、IL-6和IL-10水平顯著升高[18]?，F(xiàn)有研究也表明，缺氧狀態(tài)與炎癥過程之間存在雙向信號通路,二者可能相互促進，加重缺氧以及炎癥反應(yīng)[19-20]。我們的研究同樣發(fā)現(xiàn)病死組的多種細(xì)胞因子水平明顯高于存活組，缺氧(不吸氧血氧飽和度低)及IL-10異常(>9.1 ng/L)是COVID-19患者合并糖尿病及心血管疾病病死的獨立危險因素，這一結(jié)果提示在缺氧以及高炎癥反應(yīng)共同作用下，可能最終影響COVID-19患者預(yù)后，但損傷的具體機制還需要更多的基礎(chǔ)實驗進一步研究。

本研究存在一定的局限性，為單中心回顧性研究，樣本量較小，終點事件數(shù)較少，可能影響統(tǒng)計模型效率；只有一部分患者接受了凝血功能測試，因此我們沒有將凝血功能指標(biāo)納入統(tǒng)計學(xué)分析；另外,我們沒有進行隨訪，還需要關(guān)注這部分患者長期的預(yù)后。

綜上，我們的研究結(jié)果顯示，高齡、不吸氧血氧飽和度低、淋巴細(xì)胞計數(shù)低、發(fā)生心肌損傷、IL-2R、IL-6、IL-10指標(biāo)異常升高是COVID-19患者合并高血壓、冠心病、糖尿病病死的相關(guān)因素；高齡、不吸氧血氧飽和度低、IL-10異常(>9.1 ng/L)是COVID-19患者合并高血壓、冠心病、糖尿病病死的獨立危險因素。