馬海寧，李怡冰，霍佳寧，馬曉欣

110004 沈陽(yáng),中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 婦科

子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)3大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在女性全身惡性腫瘤中排第4位，也是發(fā)達(dá)國(guó)家女性生殖道最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且近年來(lái)發(fā)病率仍存在上升趨勢(shì)[1]。當(dāng)前，手術(shù)合并放療、化療、激素治療或靶向治療等仍為主要的治療方式，但是治療只是對(duì)抗腫瘤的第一步，如何預(yù)防復(fù)發(fā)、再發(fā)及轉(zhuǎn)移也是臨床工作中面臨的重點(diǎn)和難點(diǎn)，目前研究已經(jīng)證實(shí)子宮內(nèi)膜癌的分期、組織學(xué)類型和分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度和淋巴脈管間隙浸潤(rùn)是影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的主要因素[2-4]。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，由于手術(shù)機(jī)會(huì)的喪失，治療失敗的幾率仍然很高。而Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率雖較低，但其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚未完全明確。本研究的目的旨在探討Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性病例對(duì)照研究方法，回顧性收集2013年6月至2018年6月期間，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦科8個(gè)病區(qū)收治的子宮內(nèi)膜癌患者422例，其中失訪165例，最后歸納257例Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者資料。執(zhí)行病理切片、新鮮腫瘤直徑測(cè)量描述及診斷的均為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病理科醫(yī)師?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：初始診斷為Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的患者;所有患者均按照2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟制定的“子宮內(nèi)膜癌手術(shù)-病理分期”標(biāo)準(zhǔn)確定病理類型及術(shù)后分期。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜癌非原發(fā)第一惡性腫瘤；曾于術(shù)前行輔助治療;伴發(fā)其他風(fēng)濕、免疫、血液等嚴(yán)重并發(fā)癥等。本項(xiàng)研究得到倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。入院時(shí)，所有患者均對(duì)其醫(yī)療信息的被研究和使用做到了知情理解并簽字同意。

1.2 方法

收集患者的人口學(xué)和臨床病理資料。人口學(xué)資料包括年齡、體重指數(shù)、血壓、基礎(chǔ)疾病史等。臨床病理資料包括腫瘤直徑、淋巴脈管浸潤(rùn)情況、手術(shù)病理分期、病理分級(jí)、盆腔淋巴結(jié)切除及切除數(shù)目等。具體分期：I期，腫瘤局限于子宮體，包括累及宮頸管腺體。Ia期：腫瘤局限于內(nèi)膜組織或浸潤(rùn)深度<1/2肌層，Ib期：腫瘤浸潤(rùn)深度≥1/2肌層。II期：腫瘤浸潤(rùn)宮頸間質(zhì)，無(wú)宮體外蔓延，不包括累及宮頸管腺體。其中內(nèi)膜樣癌的處理和高危類型內(nèi)膜癌(漿液性癌、透明細(xì)胞癌、未分化、去分化癌、癌肉瘤)的處理各不相同，子宮內(nèi)膜樣癌對(duì)放療相對(duì)敏感，術(shù)后輔助治療以放療為主，而高危類型內(nèi)膜癌對(duì)化療更敏感，術(shù)后輔助治療以系統(tǒng)治療為主。治療結(jié)束后，患者進(jìn)入常規(guī)監(jiān)測(cè)程序，前2年每3個(gè)月隨訪一次，前5年每6個(gè)月隨訪一次，此后每年隨訪一次。跟蹤隨訪患者1～7年，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)需通過(guò)癥狀、體征、腫瘤生化相關(guān)指標(biāo)、包括超聲、CT或MRI、PET-CT、陰道鏡、病理學(xué)活檢等確診，包括：1)陰道殘端、陰道壁等下生殖道復(fù)發(fā)；2)盆腔、臟器及淋巴結(jié)等復(fù)發(fā)；3)腹部腫物包括惡性腹水及消化道、泌尿道、其他器官及腹膜、淋巴結(jié)等復(fù)發(fā)；4)血行轉(zhuǎn)移至肺、肝、腎、腦、骨骼、乳腺等部位。將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。同時(shí)在病理級(jí)別、分期和手術(shù)范圍方面配對(duì)，如僅行全子宮切除加雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)或同時(shí)行盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)?；颊咚信R床及病理資料來(lái)源于病歷檔案及原始病理報(bào)告。但因?yàn)椴±齺?lái)源于8個(gè)不同病房，參與手術(shù)的術(shù)者不同，特別是盆腔淋巴結(jié)清掃方面，部分患者未行淋巴結(jié)清掃，部分患者僅行盆腔淋巴結(jié)清掃，部分患者同時(shí)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣或清掃。這在患者的手術(shù)治療和臨床管理方面存在潛在的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 復(fù)發(fā)及生存情況

共納入研究257例I～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者，其中復(fù)發(fā)41例，復(fù)發(fā)率為16.0%。I期患者188例,其中復(fù)發(fā)25例,復(fù)發(fā)率13.3%,II期患者69例,復(fù)發(fā)16例,復(fù)發(fā)率23.2%。初治與復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間為46(6～93)月，其中7.3%(3/41)的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，68.3%(28/41)的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，87.8%(36/41)的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)部位的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：復(fù)發(fā)類型:陰道斷端及陰道壁20例(48.8%)，盆腔9例(22.0%)，血行轉(zhuǎn)移9例(22.0%)，淋巴轉(zhuǎn)移3例(7.3%)。復(fù)發(fā)最常見(jiàn)部位為陰道斷端及陰道壁。盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)包括結(jié)腸復(fù)發(fā)、膀胱復(fù)發(fā)。血行復(fù)發(fā)包括肺復(fù)發(fā)及骨轉(zhuǎn)移及多器官轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)復(fù)發(fā)包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及縱隔轉(zhuǎn)移。對(duì)于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的治療：?jiǎn)渭兪中g(shù)切除14例，單純化療8例，單純放療2例,9例患者手術(shù)+化療,8例患者手術(shù)+放療,10例患者放療+化療。其中2例死亡。

2.2 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的單因素分析

經(jīng)單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、體重指數(shù)、腫瘤直徑、糖尿病、淋巴脈管浸潤(rùn)、手術(shù)病理分期、病理分級(jí)是影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。高血壓、盆腔淋巴結(jié)切除及切除數(shù)目不是影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P>0.05)(表1)。

Table 1. Univariate Analysis of Influencing Factors for Recurrence of Stage Ⅰ-Ⅱ Endometrial Cancer

CharacteristicRecurrencegroup(n=41)Nonrecurrencegroup(n=216)tχ2zPAge(year)56.40±8.99257.60±8.7601.9750.023Bodymassindex20.57±2.7722.34±3.452.7200.015Tumorsize>2cm36(87.8)134(62.0)10.2180.001Hypertension20(48.8)94(43.5)0.3870.534Diabetes14(34.1)31(14.4)9.3480.002Lymphovascularspaceinvasion9(22.0)14(6.5)10.1200.001Stageofoperationandpathology7.9280.019 Ia17(41.5)140(64.8) Ib18(43.9)58(26.9) II6(14.6)18(8.3)Pathologicaldifferentiation8.5530.014 G18(19.5)49(22.7) G222(53.7)145(67.1) G311(26.8)22(10.2)Lymphadenectomy25(61.0)150(57.5)1.1380.286Numberofpelviclymphnode18.31±5.7719.22±6.321.0730.215Follow-uptime(month)49.0(18,60)52.0(15,70)-1.4880.242

2.3 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的多因素回歸分析

以單因素篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素作為自變量，進(jìn)行多因素回歸分析。

結(jié)果表明：腫瘤直徑>2 cm、糖尿病、淋巴脈管浸潤(rùn)、病理分級(jí)是影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的多因素回歸分析

Table 2. Multivariate Logistic Regression Analysis of Influencing Factors for Recurrence of Stage Ⅰ-Ⅱ Endometrial Cancer

VariableOR95%CIPAge(year)0.7200.194-2.6760.624Bodymassindex0.6070.297-1.2400.170Tumorsize>2cm3.5452.180-6.4880.008Diabetes2.8261.533-4.5250.015Lymphovascularspaceinvasion2.5721.164-3.3580.022Stageofoperationandpathology0.4490.129-1.5680.210Pathologicaldifferentiation2.8951.063-4.7500.017

3 討 論

3.1 I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜腺癌診治概況

無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)際范圍，I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜腺癌的生存率一般較好，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率在5%～18%之間，但仍然至少會(huì)有5%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[5-6]。既往國(guó)內(nèi)外的研究均集中在所有期別的子宮內(nèi)膜癌患者上。隨著超聲、MRI及宮腔鏡探查等一系列診斷技術(shù)的飛速發(fā)展和推廣，子宮內(nèi)膜的早期發(fā)現(xiàn)逐漸成為現(xiàn)實(shí)[7]。隨之而來(lái)的早期治療也得以開展及實(shí)施，所以對(duì)于I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜癌腺癌的復(fù)發(fā)因素的研究變得尤為重要。而國(guó)內(nèi)外目前關(guān)于I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和預(yù)后意義的研究結(jié)論尚不完全明確。本病例對(duì)照研究集中探討了遼沈地區(qū)就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。這也是本地區(qū)對(duì)該研究?jī)?nèi)容的首次探討。

3.2 I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜腺癌復(fù)發(fā)情況與高危因素

與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致，本研究顯示復(fù)發(fā)最常見(jiàn)的部位是陰道斷端及陰道壁，其次是盆腔、腹腔。轉(zhuǎn)移途徑仍然是局部臨近轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移[8-10]。同時(shí)我們的研究發(fā)現(xiàn)，7.3%(3/41)的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，68.3%(28/41)的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，87.8%(36/41)的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。目前已有對(duì)比研究指出腫瘤直徑及淋巴脈管浸潤(rùn)不是復(fù)發(fā)的顯著的危險(xiǎn)因素[10]，同樣也有研究表明：早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中出現(xiàn)淋巴脈管浸潤(rùn)、腫瘤直徑>2 cm、高級(jí)別癌及宮頸間質(zhì)受累可能是復(fù)發(fā)的高危因素[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在單變量和多變量因素分析中淋巴脈管浸潤(rùn)和腫瘤直徑>2 cm均是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)即手術(shù)病理分期達(dá)到II期則不是。同樣手術(shù)病理分期中Ia/Ib及II期，病變僅局限于子宮內(nèi)膜、肌層浸潤(rùn)及宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)這3種情況的復(fù)發(fā)率無(wú)差異，而一旦出現(xiàn)淋巴脈管浸潤(rùn)，則腫瘤復(fù)發(fā)的可能性較高。這也是臨床上我們建議對(duì)于病變超出子宮的患者，在接受手術(shù)治療的同時(shí)進(jìn)行放療或化療的主要原因。2012年一項(xiàng)臨床對(duì)照研究薈萃分析顯示：I期子宮內(nèi)膜癌患者接受輔助放療對(duì)于患者的生存率無(wú)改善[13]。目前的流行病學(xué)研究結(jié)果提示低危的子宮內(nèi)膜癌即病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌、病理分級(jí)為G1/2，手術(shù)病理分期為Ia期，腫瘤直徑<2 cm復(fù)發(fā)率較低(1%～7%)，并且約70%的患者因?yàn)楫惓５淖訉m出血、超聲體檢及進(jìn)一步的MRI、宮腔鏡篩查得到診斷[14]。對(duì)于II期子宮內(nèi)膜癌，如果沒(méi)有淋巴脈管浸潤(rùn)，沒(méi)有腫瘤直徑>2 cm等其他高危的復(fù)發(fā)因素，2020年1月NCCN發(fā)布的子宮腫瘤治療指南中提出,合理的筋膜外全子宮切除+補(bǔ)充后續(xù)的外照射，或者廣泛性全子宮切除術(shù)后病理提示切緣陰性后持續(xù)觀察均是恰當(dāng)?shù)闹委煼桨竅15](子宮內(nèi)膜肉瘤除外)，沒(méi)有研究證明此時(shí)化療是利大于弊的[16]，當(dāng)然在隨后的密切隨訪中如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，則需進(jìn)一步評(píng)估化療及其他的輔助治療療效。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于復(fù)發(fā)的患者體重指數(shù)不再是明顯高危因素，在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者當(dāng)中相當(dāng)一部分患者的體重指數(shù)并不高于正常范圍，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前也有文獻(xiàn)支持對(duì)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，低體重往往標(biāo)志著患者合并慢性疾病或者惡性腫瘤期別較晚，整個(gè)機(jī)體的機(jī)能下降，手術(shù)后愈合及恢復(fù)能力降低，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。我們的研究同樣發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)的切除及具體切除的數(shù)量并不是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的明確的高危因素，而由此帶來(lái)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及后果，特別是淋巴瘺及囊腫的形成，會(huì)給患者的恢復(fù)造成不良影響。所以選擇性地進(jìn)行腫大淋巴結(jié)或可疑淋巴結(jié)的清掃特別是前哨淋巴結(jié)清掃可能是一種更恰當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑥亩_保正確的分期和更少的損傷，特別是更少的淋巴瘺及淋巴囊腫[18]。

3.3 I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜腺癌治療展望

考慮到我們國(guó)家的國(guó)情，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的改善，人民疾病預(yù)防觀念的提升，早期診斷水平的發(fā)展，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率將會(huì)像發(fā)達(dá)國(guó)家一樣逐漸增加甚至超越子宮頸癌成為女性生殖系統(tǒng)第一惡性腫瘤，臨床醫(yī)生將會(huì)面臨越來(lái)越多的I～I(xiàn)I期的子宮內(nèi)膜癌患者，其中除了低危型子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率較低外，高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、未分化癌、癌肉瘤等高危病例的復(fù)發(fā)率仍會(huì)較高，影響預(yù)后及復(fù)發(fā)的因素探討將更加關(guān)鍵，也將會(huì)直接指導(dǎo)臨床醫(yī)師在制定合理的手術(shù)方案、避免手術(shù)并發(fā)癥的同時(shí)及時(shí)、足量、足療程地進(jìn)行輔助治療。

同時(shí)，我們的研究有一些局限性。首先，回顧性研究可能存在一定的偏倚；其次，我們的病例來(lái)自于不同的病區(qū)、不同的術(shù)者、不同的治療方案，不可避免地存在潛在的差異。對(duì)于患者臨床管理及隨訪的結(jié)果可能并不完全客觀和均衡；第三，雖然所有的手術(shù)病理標(biāo)本都由我們醫(yī)院病理科進(jìn)行腫瘤三個(gè)徑線測(cè)量，冰凍切片及診斷評(píng)估，但不是同一病理醫(yī)師的操作，可能存在偏倚。但總體來(lái)講，對(duì)于整體預(yù)后較好的子宮內(nèi)膜癌I～I(xiàn)I期患者，我們使用的研究設(shè)計(jì)是恰當(dāng)?shù)模覍?duì)照觀察的樣本量也是合理的。盡管存在上述局限性，本研究仍是遼沈地區(qū)I～I(xiàn)I期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)的首次對(duì)照研究。腫瘤直徑>2 cm、存在淋巴脈管浸潤(rùn)、病理分級(jí)較高是Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。對(duì)于此類患者需要密切跟蹤和隨訪，及時(shí)給予輔助治療的精準(zhǔn)干預(yù)，能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率、提高患者的生存率。

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