張娜，高燕，籍海虹，張佩瑾，曲芃芃

300100天津，天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院 婦瘤科

卵巢卵黃囊瘤(ovarian yolk sac tumor，OYST)，又名內(nèi)胚竇瘤是一種較為罕見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤，它的發(fā)病率僅低于無(wú)性細(xì)胞瘤，是第二大危害女性的卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤，在卵巢惡性腫瘤中占比達(dá)到14%～20%[1-3]。OYST常見(jiàn)于兒童及年輕婦女，該病發(fā)病率低但惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，故早期診斷、早期治療具有重要意義。該腫瘤可分泌甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)，患者體內(nèi)的血清AFP會(huì)顯著升高，故AFP是診斷OYST及病情監(jiān)測(cè)的重要標(biāo)志物[4-5]。OYST既往預(yù)后差，經(jīng)過(guò)對(duì)大量該病患者的臨床資料分析，發(fā)現(xiàn)該腫瘤對(duì)化療十分敏感，經(jīng)手術(shù)及有效的聯(lián)合化療，OYST的預(yù)后得到顯著改善，生存期明顯延長(zhǎng)。在術(shù)中，對(duì)一些提出保留生育要求的年輕患者采取了相應(yīng)的術(shù)式，防止永久性喪失生育功能， 提高了患者的生活質(zhì)量。為了更深入認(rèn)識(shí)該罕見(jiàn)病，改進(jìn)對(duì)該病的診療方法，本文對(duì)我院10年來(lái)收治的9例OYST患者的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及影響預(yù)后的主要因素等臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料展開(kāi)討論。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 觀察對(duì)象 2004年10月至2014年10月天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院收治并經(jīng)過(guò)手術(shù)和病理診斷確診的9例OYST患者。

1.1.2 隨訪 采用電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2019年10月31日，隨訪時(shí)間80～178月，中位隨訪時(shí)間為132月。

1.2 方法

復(fù)習(xí)全部9例OYST患者的病歷資料，對(duì)其發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療、化療及預(yù)后等資料進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

2.1.1 年齡 9例患者年齡17～60歲，中位年齡21歲，8例患者有生育要求，1例60歲患者已絕經(jīng)無(wú)生育要求。

2.1.2 癥狀 9例患者均存在腹痛或腹脹等癥狀。其中，出現(xiàn)腹痛5例，出現(xiàn)腹部墜脹4例。2例患者有食欲減退癥狀，1例患者出現(xiàn)一定程度的發(fā)熱現(xiàn)象。全部患者的癥狀情況如表1。

2.1.3 術(shù)前腫瘤標(biāo)志物及臨床信息 術(shù)前對(duì)全部患者血清AFP進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均增高，7例患者血清CA125升高，具體腫瘤標(biāo)志物水平及詳細(xì)臨床信息見(jiàn)表1所示。

表1 9例患者的各項(xiàng)臨床信息

Table 1. Clinical Information of 9 Patients

No.AgeSymptomAFP(ng/mL)CA125(U/mL)StageSurgicalprocedureChemotherapyandprognosis117Abdominalpain3,568554.4ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS220Abdominalpain,fever24,200194.1IIICFertility-sparingsurgery,cytoreductivesurgeryBEP+IEP,DFS360Abdominaldistension,decreasedappetite40,174.316.02ICTumorstagingsurgeryBEP,DFS424Abdominaldistension6,147.829.11IIICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS535Abdominalpain4,863.7110.5ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS621Abdominalpain93,275.491.51ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS

(Table 1 continues on next page)

(Continued from previous page)

No.AgeSymptomAFP(ng/mL)CA125(U/mL)StageSurgicalprocedureChemotherapyandprognosis719Abdominalpain94,70520.13ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS821Abdominaldistension,de-creasedappetite41,115.6442.8ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS930Abdominaldistension39,161.2179.07IIIAErtility-sparingsurgery,cytoreductivesurgeryBEP+VeIP,death

AFP:Alpha-fetoprotein;DFS:Disease-free survival.

BEP=bleomycin+etoposide+platinol;IEP=ifosfamide+etoposide+platinol;Velp=vincristine+ifosfamide+platinol.

2.1.4 術(shù)前影像學(xué)檢查 9例患者彩色多普勒超聲檢查皆表現(xiàn)為單側(cè)卵巢囊實(shí)性橢圓形腫物，直徑10～20 cm，邊界清，血流豐富。5例患者合并較多盆腹腔積液，4例患者合并少量盆腔積液。

2.2 治療

9例患者均實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后均進(jìn)行聯(lián)合化療進(jìn)行輔助治療。

2.2.1 術(shù)中情況 6例患者伴血性腹水(3例IC期分別為：20 mL、30 mL、50 mL，1例IIIA期為60 mL，2例IIIC期分別為：500 mL、2 000 mL)；2例為淡黃色腹水(2例IC期分別為：300 mL、7 000 mL)；1例IC期患者為草綠色腹水，2 300 mL。9例患者中6例腫瘤位于左側(cè)卵巢，3例位于右側(cè)卵巢。

2.2.2 手術(shù)情況 對(duì)有要求保留生育功能的8例患者在術(shù)中均采用了相應(yīng)的術(shù)式，5例I期患者行患側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔腹膜活檢，其中2例行對(duì)側(cè)卵巢活檢，1例行盆腔淋巴結(jié)活檢。 1例IIIA期患者因發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)卵巢成熟畸胎瘤同時(shí)行對(duì)側(cè)卵巢腫物剔除，術(shù)后5月因腫瘤未控行根治性手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例IIIC期患者中，1例因?qū)?cè)卵巢先天性缺如，僅行患側(cè)卵巢腫物剔除+大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后4月因腫瘤未控，直腸轉(zhuǎn)移，再次行根治性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，另1例因病灶廣泛累及結(jié)腸、大網(wǎng)膜，行患側(cè)附件+大網(wǎng)膜切除+盆腹腔病灶切除術(shù)；1例已絕經(jīng)I期患者行根治性切除術(shù)，包括全子宮、大網(wǎng)膜、雙附件和盆腔淋巴結(jié)。

2.2.3 病理表現(xiàn) 8例患者腫瘤直徑>15 cm，最大直徑20 cm;1例腫瘤直徑10 cm。1例腫瘤無(wú)包膜;8例腫瘤有包膜，術(shù)中發(fā)現(xiàn)包膜均有不同程度破裂；腫瘤具有囊實(shí)性結(jié)構(gòu)，組織質(zhì)脆，多有出血和壞死等現(xiàn)象。其中5例患者病理提示卵黃囊瘤伴成熟畸胎瘤成分，1例患者合并對(duì)側(cè)卵巢成熟畸胎瘤。遵循國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)(2000)手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)，IC期、IIIA期、IIIC期的患者分別為6例、1例和2例。圖1中可見(jiàn)OYST在鏡下的特征性內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)(S-D小體)。

2.2.4 術(shù)后化療 全部患者在術(shù)后均采用輔助BEP[博來(lái)霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、順鉑(platinol)]方案化療。因AFP下降不滿意，2例患者再次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，其中1例術(shù)后改為IEP[異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、依托泊苷(etoposide)、順鉑(platinol)]方案化療，另1例改為VeIP方案化療[長(zhǎng)春新堿(vinblastine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、順鉑(platinol)]。6例IC期患者進(jìn)行了3～6個(gè)療程的化療；1例IIIA期患者化療10療程(BEP方案 5程+VeIP方案4程+紫杉醇、異環(huán)磷酰胺方案1程)；2例IIIC期患者，1例采用BEP方案化療8程，另1例化療10療程(BEP方案 4程+ IEP方案6程)。

圖1 卵巢卵黃囊瘤的內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu) (HE,×100)

Figure 1. Endodermal Sinus Like Structure of Ovarian Yolk Sac Tumor (HE,×100) (as Indicated by the Arrow)

2.3 預(yù)后

1例IIIA期患者死亡，2例IIIC期及6例IC期患者均無(wú)瘤生存，其中6例患者保留生育功能，化療后3個(gè)月內(nèi)均恢復(fù)正常月經(jīng)，3例患者已完成生育，生育子女健康。

3 討 論

3.1 OYST的臨床特征和診斷

OYST是一種較為罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，由生殖細(xì)胞卵黃囊分化形成，患者以青少年為主，多處于育齡期[6-7]。Cicin等[8]的研究中32例OYST患者的年齡分布在20～30歲之間。本文收集的9例OYST患者中只有1位為60歲，其余年齡17～35歲，中位年齡21歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。因此，OYST多發(fā)于年輕女性，現(xiàn)已被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為一種損害年輕女性健康的惡性腫瘤。

絕大多數(shù)OYST患者的臨床表現(xiàn)為腹部墜脹、腹部疼痛、盆腔包塊[6]。患者瘤體通常較大，并多見(jiàn)于單側(cè)卵巢，雙側(cè)卵巢同時(shí)出現(xiàn)較為罕見(jiàn)[9]。在Cicin等[8]的報(bào)道中，接近3/4的病例均出現(xiàn)了腹部包塊，超過(guò)六成的患者存在不成程度的腹部疼痛癥狀。本文9例患者中均為單側(cè)發(fā)病，5例有腹痛癥狀占56%，腹脹者占44%。上述臨床表現(xiàn)雖是OYST的典型特征，但仍不能構(gòu)成足夠的特異性，發(fā)生于卵巢的其它惡性腫瘤也具有上述臨床表現(xiàn)，故OYST的診斷仍需依賴于特異性更強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物：血清AFP。

血清 AFP可在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生，因此其可作為OYST的特異性標(biāo)志物，對(duì)該疾病的診斷、療效觀察及復(fù)發(fā)隨訪等均有重大意義[10]。在Cicin等[8]的報(bào)道中，85%的患者術(shù)前AFP值顯著升高，升高范圍10.5～35 000ng/mL，平均為7 682 ng/mL。本文收集的9例患者術(shù)前AFP值亦顯著升高，范圍3 568～94 705ng/mL，平均(38 579.1±34 950.27)ng/mL。因此，如女性患者檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物AFP值存在顯著性上調(diào)，在排除妊娠或肝病后，應(yīng)考慮患者存在發(fā)生OYST的可能性。雖然血清AFP檢測(cè)對(duì)確診OYST意義重大，但也不能絕對(duì)地認(rèn)為全部OYST患者在術(shù)前均存在AFP值異常上調(diào)。CA125作為腫瘤標(biāo)志物的特異性較低，多見(jiàn)于卵巢上皮性癌患者，針對(duì)OYST的報(bào)道中極少有關(guān)于CA125特異性的介紹。經(jīng)對(duì)本文9例患者的臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)7例患者的CA125水平升高，這預(yù)示OYST患者AFP特異性升高的同時(shí)可能合并CA125特異性升高，可為今后該病的臨床診斷提供一種新的思路和方法。

常見(jiàn)的影像學(xué)檢查，如彩色多普勒超聲、計(jì)算機(jī)體層掃描(computed tomography,CT)和核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，雖有助于提高OYST診斷的正確率，但其特異性不足，只能起到輔助診斷的作用。在彩色多普勒超聲檢查中，OYST患者的單側(cè)卵巢呈囊實(shí)性、實(shí)性及囊性橢圓形，邊界清晰，腫瘤較大且增長(zhǎng)迅速，血供豐富，經(jīng)常有出血及壞死液化區(qū)，部分患者在盆腹腔出現(xiàn)積液。該方法雖特異性較差，但其對(duì)于準(zhǔn)確診斷OYST具有一定的參考價(jià)值。CT和MRI相比于超聲檢查具有更高的準(zhǔn)確性，其中MRI可多方位多序列成像，故優(yōu)于CT。但因OYST影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，故不能單純依靠其影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)結(jié)合患者臨床進(jìn)行綜合判斷。

病理是OYST診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。卵黃囊瘤大多為一側(cè)發(fā)生，腫物一般較大，平均直徑約15 cm，切面實(shí)性，灰紅、灰黃色，質(zhì)脆或魚肉樣，常伴有出血及壞死現(xiàn)象，部分呈囊性，含膠凍樣液體，通常有包膜。鏡下見(jiàn)：多泡卵黃囊結(jié)構(gòu)、微囊或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及粘液瘤樣結(jié)構(gòu)、內(nèi)胚竇結(jié)構(gòu)(S-D小體)、實(shí)性結(jié)構(gòu)、乳頭狀結(jié)構(gòu)、管泡樣結(jié)構(gòu)、肝樣結(jié)構(gòu)、腺樣或原始內(nèi)胚層(腸型)結(jié)構(gòu)等。其中S-D小體是該腫瘤的特征性標(biāo)志[11]。

3.2 治療

OYST首選的治療方案為手術(shù)聯(lián)合化療，OYST多發(fā)于年輕女性，患者普遍存在生育要求，故此腫瘤手術(shù)的一個(gè)主要特點(diǎn)是要在術(shù)中盡量保留患者的生育能力。大量文獻(xiàn)證明，根治性手術(shù)與保留生育功能的手術(shù)相比，前者并沒(méi)有表現(xiàn)出更高的生存率[12-13]，隨著有效的聯(lián)合化療方案使用以來(lái)，保留患者的生育功能已成為此類腫瘤治療的重要原則之一。在佟曉晶等[14]報(bào)道中，對(duì)不同期別的接受保留子宮和單側(cè)附件手術(shù)患者與接受全子宮切除或雙附件切除手術(shù)患者的5年生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為，采用保留生育功能手術(shù)對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有顯著影響，建議對(duì)有生育要求的患者采用該術(shù)式。沈鏗等[15]的研究成果亦支持上述觀點(diǎn)，作者認(rèn)為無(wú)論OYST的分期早晚，只要患者仍具有正常的卵巢組織，皆可考慮采用保留生育功能手術(shù)。對(duì)于不具備正常卵巢組織的患者，亦可以考慮保留子宮，術(shù)后進(jìn)行激素替代和體外授精胚胎移植。本研究中采用了兩種手術(shù)治療方案，3例接受切除全子宮及雙附件的根治性手術(shù)治療，其中I期1例，為絕經(jīng)患者直接行根治性手術(shù)；III期2例，均為腫瘤未控患者；其余6例行保守手術(shù)治療，其中 I 期 5 例，III 期 1例。I 期患者中，全部實(shí)現(xiàn)5年無(wú)瘤生存，1例IIIA期患者死亡，III期患者5年無(wú)瘤生存率66.6%。6例接受保守手術(shù)治療的患者中3例已完成生育，生育子女均健康。因此，對(duì)于有生育要求的 OYST 患者應(yīng)采取保留生育功能的術(shù)式，以提高患者日后生活質(zhì)量。

OYST對(duì)化療異常敏感，對(duì)術(shù)后患者宜及時(shí)采取有效的化療方案進(jìn)行輔助治療，以期達(dá)到更好的治療效果。1975年，Smith和Rutledge首次提出VAC[長(zhǎng)春新堿(vincristine)、更生霉素(actinomycinD)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)]方案，大為改善了患者預(yù)后。但經(jīng)過(guò)大量臨床分析，VAC方案對(duì)患者損傷較大。后來(lái)，Einhorn與Donahue提出改進(jìn)方案——PVB[順鉑(platinol)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、博來(lái)霉素(bleomycin)]?，F(xiàn)在，首選的是BEP方案，BEP毒性更小，療效沒(méi)有降低。建議低?；颊哌M(jìn)行3個(gè)療程BEP化療，中危和高?；颊呓ㄗh采取4個(gè)療程BEP化療[16]。對(duì)一線化療后效果不佳患者，推薦采用TIP[紫杉醇(taxol)、異環(huán)磷酰胺(isocyclophosphamide)、順鉑(platinol)]方案或干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療，對(duì)于此類患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診至更高級(jí)別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行治療。對(duì)經(jīng)過(guò)多種化療方案治療后均不見(jiàn)好轉(zhuǎn)、已無(wú)更好的治療手段進(jìn)行治療的患者，建議采用復(fù)發(fā)治療方案，包括TIP、VAC、VeIP、VIP[依托泊苷(VP-16)、異環(huán)磷酰胺(isocyclophosphamide)、順鉑(platinol)]、順鉑+依托泊苷、多西他賽+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、紫杉醇+吉西他濱、紫杉醇+異環(huán)磷酰胺、多西他賽、紫杉醇、放療或支持治療[17]。

本文9例患者術(shù)后進(jìn)行了輔助BEP方案化療，2例腫瘤未控患者再次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，1例術(shù)后改為IEP方案，另1例改為VeIP方案化療，化療療程3～10療程，除1例IIIA期患者死亡，其余8例患者均無(wú)瘤生存。

3.3 預(yù)后

佟曉晶等[14]依據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)把I期和II期OYST患者劃歸為早期患者，III、IV期患者劃歸為晚期患者，對(duì)比兩組患者的5年生存率存在著顯著差異。故OYST分期越早，預(yù)后越好。此外，作者又按術(shù)中腹水量將患者分為≤100 mL組和>100 mL組，兩組的5年生存率同樣存在顯著差異，這表明術(shù)中腹水量亦可作為預(yù)測(cè)OYST患者預(yù)后的重要指標(biāo)。文獻(xiàn)[18]認(rèn)為術(shù)后血清AFP>1 000 ng/mL、不完全的手術(shù)分期和術(shù)后殘余瘤皆可作為預(yù)測(cè)卵黃囊瘤預(yù)后的危險(xiǎn)因素，這表明是否滿意減瘤對(duì)患者的預(yù)后具有重要影響?？傊琌YST是一種惡性程度高且較易復(fù)發(fā)的腫瘤，臨床分期、術(shù)中腹水量、殘余瘤直徑、術(shù)后 AFP 下降情況和術(shù)后化療方案是影響其預(yù)后的主要因素。本文9例患者，I期6例，III期3例，腹水>100 mL 5例，≤100 mL 4例，AFP有2例下降不滿意更改化療方案，3例接受全子宮雙附件切除的根治性手術(shù)患者均達(dá)到R0切除，隨訪至今，1例IIIA期患者死亡，余8例患者均無(wú)瘤生存。但本文例數(shù)較少，對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的影響預(yù)后的各個(gè)因素的分析有賴于將來(lái)大樣本研究分析總結(jié)。

綜上所述，OYST是一種多發(fā)于年輕女性群體的罕見(jiàn)惡性卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，血清AEP對(duì)OYST的診斷具有明確價(jià)值，但確診仍需依靠組織病理學(xué)檢查。建議采用手術(shù)及術(shù)后化療相結(jié)合的綜合治療方法，對(duì)無(wú)生育要求患者，初治手術(shù)時(shí)宜行全面分期手術(shù)；對(duì)有生育要求者，任何期別的皆可保留生育功能。術(shù)后化療對(duì)OYST患者非常必要，建議采取BEP方案，可改善OYST的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，減少OYST對(duì)女性健康的威脅。

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