李亞利 陳莉莉

[摘要]糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是2型糖尿病中最為常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，同時(shí)也是導(dǎo)致患者失明的首要原因。它嚴(yán)重影響了人們的健康和生活質(zhì)量，已經(jīng)成為全人類關(guān)注的健康問(wèn)題。DR早期發(fā)病隱匿且治療效果欠佳，因此如何及早有效地防治DR成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文就近年來(lái)DR的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]糖尿病視網(wǎng)膜病變;抗VEGF藥物;激光光凝術(shù);基因治療

[中圖分類號(hào)] R774.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）5（a）-0033-04

New advances in diabetic retinopathy treatment

LI Ya-li1? ?CHEN Li-li2▲

1. Jishou University School of Medicine， Jishou， Hunan? ?416000， China; 2. Department of Endocrinology， People′s Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hunan Province， Jishou? ?416000， China

[Abstract] Diabetic retinopathy （DR） is one of the most common and severe microvascular complications of type 2 diabetes， and the leading cause of blind as well. It seriously affects people′s health and quality of life， which has gained more and more attention. In the early stage， DR doesn′t show any symptoms and the treatment is poor. Therefore， it is the hot research topic how to treat DR effectively as soon as possible. This paper is the review of recent advances in diabetic retinopathy treatment.

[Key words] Diabetic retinopathy; Anti-VEGF drugs; Laser photocoagulation; Gene therapy

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病中最為常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，有研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率隨著糖尿病病程的發(fā)展而增高。2011年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病發(fā)病5年后發(fā)生率約為25%，10年后增至60%，15年后可高達(dá)75%～80%[1]。同時(shí)也是導(dǎo)致中老年視力損害和不可逆性致盲性疾病的主要原因。根據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，在全球3700萬(wàn)失明病例中，由DR所致者約占4.8%[2]。隨著糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，DR的危害已經(jīng)成為全人類關(guān)注的健康問(wèn)題。由于DR早期發(fā)病隱匿，許多患者在發(fā)現(xiàn)DR時(shí)，已經(jīng)錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)，因此及時(shí)有效地給予治療，對(duì)于改善患者視力，提高生活質(zhì)量具有極其重要的意義[3]。本文就DR近幾年的治療進(jìn)展綜述如下。

1系統(tǒng)治療

DR的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關(guān)。有研究表明，2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制在6.5%以下，患者發(fā)生微血管病變率可下降10%[3]，血糖水平每下降1 mmol/L，DR發(fā)生的危險(xiǎn)性會(huì)下降21%[4]。這提示嚴(yán)格控制血糖，維持血糖的穩(wěn)定性能有效延緩DR的進(jìn)展。血脂異常對(duì)DR的發(fā)生發(fā)展也有促進(jìn)作用。有研究表明，DR的嚴(yán)重程度與三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平成正相關(guān)[5]。高血壓也與DR發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究證實(shí)，收縮壓每下降10 mmHg，發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可降低13%，嚴(yán)格控制血壓，可使DR失明的風(fēng)險(xiǎn)降低47%[6]。除了嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂等常見代謝指標(biāo)外，生活習(xí)慣干預(yù)也很重要。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙患者視網(wǎng)膜病變率是不吸煙患者視網(wǎng)膜病變率的2.55倍，且吸煙時(shí)間、數(shù)量與DR的發(fā)病率成正相關(guān)[7]。還有研究表明，增加水果的攝入量可減少DR的發(fā)病率，而喜吃甜點(diǎn)的糖尿病患者DR發(fā)生率明顯增高[8]。因此，對(duì)糖尿病患者相關(guān)代謝異常指標(biāo)進(jìn)行有效控制、治療以及對(duì)生活習(xí)慣進(jìn)行干預(yù)，是確保DR治療效果的基礎(chǔ)和關(guān)鍵步驟。

2臨床治療進(jìn)展

2.1藥物治療進(jìn)展

2.1.1西醫(yī)治療進(jìn)展? 在DR的防治早期主要以改善微循環(huán)藥物為主[9]。臨床上最常用的是羥苯磺酸鈣及胰激肽原酶。羥苯磺酸鈣可通過(guò)改善血-視網(wǎng)膜屏障，降低血液粘度、抑制血小板凝集、抗氧化、保護(hù)血管等作用達(dá)到治療DR的目的[10]。胰激原酶有擴(kuò)張毛細(xì)血管、抑制血小板聚集、激活纖溶酶以及促進(jìn)水鈉排泄等作用，已成為防治早期DR的常規(guī)用藥[11]。除此之外早期DR用藥還有舒洛地特，它可改善微血管循環(huán)、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，從而延緩DR的發(fā)展[12]。非諾貝特除具有降脂作用外，還可通過(guò)改善視網(wǎng)膜血管滲漏、白細(xì)胞淤積、減少內(nèi)皮細(xì)胞和周邊細(xì)胞喪失等作用延緩DR的發(fā)展[13]。卡多普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，它除降壓之外，還能夠緩解視網(wǎng)膜血管痙攣、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，是預(yù)防和治療早期DR的有效手段之一[14]。

除上述藥物外，針對(duì)DR發(fā)病機(jī)制的藥物也是目前研究的熱點(diǎn)，多數(shù)藥物尚處于動(dòng)物和臨床試驗(yàn)階段。這些藥物主要包括醛糖還原酶抑制劑（非達(dá)司他等）、糖基化終末產(chǎn)物抑制劑（氨基胍、吡哆胺等）、抗氧化應(yīng)激藥物（a-硫辛酸、依帕司他等）、蛋白激酶C抑制（Ruboxistanrin等）、腫瘤壞死因子相關(guān)藥物（英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗）、血管黏附蛋白-1（ASP8232）等[15-17]。

2.1.2抗VEGF藥物? VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路是增殖性DR發(fā)病的關(guān)鍵因子，其在視網(wǎng)膜中的含量與缺氧及新生血管形成密切相關(guān)。目前多采用玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，因局部治療不良反應(yīng)少，且在保護(hù)及改善患者視力方面效果顯著，其現(xiàn)已成為中央黃斑的的一線治療[18-19]。目前上市的抗VEGF藥物主要包括哌加他尼、雷珠單抗、貝伐單抗、蘭尼單抗、阿柏西普和康柏西普。但反復(fù)多次進(jìn)行玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮、黃斑區(qū)瘢痕形成，亦可能會(huì)嚴(yán)重影響視力恢復(fù)[20]。因此，新型的玻璃體內(nèi)植入劑（Ozurdex、氟辛醇酮緩釋劑）應(yīng)運(yùn)而生，其對(duì)黃斑水腫有效[21-22]。由于治療頻率低，是一種很有前途的選擇。近些年來(lái)，隨著對(duì)DR的深入研究，出現(xiàn)了一些新興抗VEGF治療靶點(diǎn)，如：IGF-1受體阻斷劑（替普羅單抗）、整合素拮抗劑（SFO166）、Scg3中和單克隆抗體、周蛋白抑制劑（NK0144）、抗PIGF治療等[23-24]。雖然抗VEGF藥物的臨床應(yīng)用對(duì)治療DR及其所并發(fā)的黃斑水腫療效顯著，但仍存在不可回避的問(wèn)題，例如如何延長(zhǎng)藥物的半衰期、減少注射次數(shù)和減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。

2.1.3中醫(yī)治療進(jìn)展? 中醫(yī)認(rèn)為DR屬于血灌瞳神、視瞻昏渺等范疇，可采用內(nèi)治、外治、專方論治等多種治療方案[25]。目前臨床上中藥主要作為DR的輔助用藥，其大多數(shù)以單方劑為主，如：葛根素、穿心蓮內(nèi)酯、復(fù)方丹參、芪明顆粒和血栓通膠囊等[26]。中藥復(fù)方制劑成分復(fù)雜，化學(xué)結(jié)構(gòu)不確定，有待進(jìn)一步研究其有效成分和藥理作用。

2.2激光治療進(jìn)展

激光光凝術(shù)是高危增殖性DR及某些嚴(yán)重非增殖性DR患者的主要治療方法[17]。它主要機(jī)制是將激光的光能轉(zhuǎn)化為熱能，破壞高氧耗的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞及光感受器復(fù)合體，使其瘢痕化，從而減少視網(wǎng)膜的耗氧量，改善視網(wǎng)膜的缺氧狀態(tài)，并可減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[27]。根據(jù)光凝斑分布范圍不同，它可分為局部激光和全視網(wǎng)膜光凝術(shù)[28]。目前臨床上主要采用全視網(wǎng)膜光凝技術(shù)治療，其有可以降低50%DR患者視力嚴(yán)重喪失的可能[29]。但激光光凝術(shù)畢竟是一種有創(chuàng)手術(shù)，可發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥。李晟等[30]回顧性研究了456例激光治療的DR患者，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)黃斑水腫的占57.51%，繼發(fā)出血的占1.05%，視功能下降占89.29%。為減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及提高療效，目前臨床上大多主張聯(lián)合藥物治療。有研究觀察全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)聯(lián)合密蒙花方治療重度非增殖性DR的臨床療效時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥比單用全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療視力可提高18%，且新生血管消退率增高10.8%[31]。近年來(lái)又引入了新的光凝方法-多點(diǎn)激光光凝。與常規(guī)激光相比，多點(diǎn)激光光凝導(dǎo)致的視網(wǎng)膜組織損傷和疼痛較少，患者舒適度更高[32]。可見對(duì)激光本身的改造和激光手術(shù)方式的選擇將是以后研究的熱點(diǎn)。

2.3玻璃體切割術(shù)治療進(jìn)展

增殖期DR所致的玻璃體積血、纖維增殖、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等疾病，保守治療難以奏效，常需行玻璃體切割術(shù)治療[33]。其目的是清除玻璃體積血，使視網(wǎng)膜恢復(fù)解剖復(fù)位，同時(shí)也抑制玻璃體視網(wǎng)膜增殖的發(fā)生發(fā)展[34]。近些年來(lái)，玻璃體切割術(shù)正逐步趨向微創(chuàng)化，現(xiàn)投放臨床的有常規(guī)20G，微創(chuàng)23G、25G、27G+3D模式[35]，但術(shù)后仍有部分患者視力恢復(fù)較差，而且剝除增殖膜過(guò)程中會(huì)出血，甚至可能會(huì)造成視網(wǎng)膜損傷。因此，為了提高該手術(shù)的有效性和安全性，有學(xué)者建議在行玻璃體切割術(shù)前可注射雷珠單抗，這種方法可明顯提高患者的視力，降低術(shù)中出血和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[36]。近年來(lái)，有研究者還設(shè)計(jì)和研制了輔助玻璃體視網(wǎng)膜顯微手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)，并證實(shí)其具有良好的穩(wěn)定性及精確度，在代替人手進(jìn)行微創(chuàng)玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)方面的可行性和安全性好，已投入臨床應(yīng)用[37]。該系統(tǒng)與3D手術(shù)顯微鏡觀察系統(tǒng)結(jié)合應(yīng)用于遠(yuǎn)程手術(shù)將是今后的研究方向。

3基因和分子治療

隨著越來(lái)越多DR基因相關(guān)標(biāo)志物、載體被發(fā)現(xiàn)，基因和分子治療逐步運(yùn)用到DR治療中，并被得到優(yōu)化。其主要作用是減少視網(wǎng)膜新生血管生成、保護(hù)視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)功能、改變DR相關(guān)表觀基因修飾等[38]。促新生血管因子與抗新生血管因子間失衡是新生血管形成的主要原因[39]。有研究表明色素上皮衍生因子為視網(wǎng)膜組織中常見的抑新生血管因子，通過(guò)新型載體pEPito轉(zhuǎn)染可使它的過(guò)表達(dá)維持長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，且此期間視網(wǎng)膜中的VEGF表達(dá)顯著降低[40]。微小RNA（miRNA）是一類小型非編碼RNA，其在DR相關(guān)表觀基因修飾中起著重要作用，如miR200b、miR-126等均可通過(guò)調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，能下調(diào)VEGF、炎癥因子的表達(dá)水平，從而抑制DR炎癥反應(yīng)和新生血管生成[41]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA中的MALAT1主要參與糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)退行變及微血管病變，通過(guò)靶向抑制MALAT1可減輕糖尿病小鼠視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞功能和形態(tài)學(xué)損傷[42]。分子治療也有所進(jìn)展，有研究者發(fā)現(xiàn)，氫分子可通過(guò)抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡等作用減輕眼部組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)元的凋亡，但發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制尚不清楚[43]。因基因治療存在轉(zhuǎn)染率低，靶向性差以及倫理方面等問(wèn)題，所以現(xiàn)階段大多數(shù)DR基因治療的研究局限于動(dòng)物試驗(yàn)階段，在人體上的研究資料尚少，且目前基因治療DR僅是單一靶向治療，而DR是一個(gè)多因素、病因復(fù)雜的疾病。因此如何進(jìn)行多基因高效轉(zhuǎn)錄及適用人群將是未來(lái)DR基因治療所面臨的重要挑戰(zhàn)。

4小結(jié)與展望

DR早期發(fā)病隱匿，是一個(gè)多因素、病因復(fù)雜的疾病，及時(shí)有效的治療對(duì)降低DR的致盲率尤為重要。目前對(duì)于DR的治療，無(wú)論是藥物、激光、玻璃體切割術(shù)，還是基因治療均處在研究中。相信在不久的將來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，DR的治療也能從根本上取得突破性的進(jìn)展，為DR患者帶來(lái)曙光。

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（收稿日期：2019-11-25? 本文編輯：陳文文）