王宇辰　劉婷婷　車暮雪　張超越　江小華

關(guān)鍵詞 腸道菌群;帕金森病;α-突觸核蛋白

中圖分類號(hào)? R742.5? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2020）10-026-04

帕金森?。≒arkinson's disease， PD）是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)退行性疾病。其主要病理特征包括大腦黑質(zhì)多巴胺（Dopamine， DA）神經(jīng)元凋亡以及α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）異常聚集并沉淀形成包涵體，即路易小體（Lewy bodies， LBs）。最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能會(huì)致使α-syn發(fā)生錯(cuò)誤折疊，并通過腸-腦軸影響各級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)[1]，且臨床研究發(fā)現(xiàn)PD患者的腸道功能障礙要早于運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)[2]。因此，腸道菌群失調(diào)可能是PD潛在的致病因素。本文就腸道菌群和PD的相關(guān)性以及可能作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為PD的早期診斷和治療提供新的思路。

1 帕金森病

2015 年，國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)新定義PD 具有以下特征，即以運(yùn)動(dòng)障礙為主，左旋多巴治療有效，伴隨非運(yùn)動(dòng)癥狀，并缺乏其他疾病表現(xiàn)[3]。胃腸動(dòng)力障礙是PD患者最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，約59%的PD患者在發(fā)病過程中出現(xiàn)胃腸道癥狀。流行病學(xué)研究顯示，PD患者常出現(xiàn)胃動(dòng)力減弱、便秘等胃腸癥狀，且時(shí)間比運(yùn)動(dòng)癥狀提前12～18年[4-5]。

PD典型的病理特征是黑質(zhì)DA神經(jīng)元變性凋亡和可溶性α-syn在錯(cuò)誤折疊的狀態(tài)下變?yōu)椴蝗苄缘鞍桌w維并聚集成嗜酸性路易小體。α-syn是一種由140個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)細(xì)胞蛋白，可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system， CNS）中充分表達(dá)，參與黑質(zhì)多巴胺合成的調(diào)節(jié)，但功能尚不完全清楚[6]。α-突觸核蛋白單體、寡聚體、片狀體和桿狀體等蛋白顆?？纱┩秆X屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或機(jī)體其他組織、器官如唾液腺中傳播、擴(kuò)散[7-8]。

2 腸道菌群

哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腸道存在大量微生物群落，其基因總數(shù)是人體基因組的100倍以上[9]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成較為復(fù)雜，主要由厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌4 種門類的菌群組成。

近年來發(fā)現(xiàn)，宿主腸道菌群紊亂與多種CNS疾病存在因果關(guān)系。在正常生理情況下，胃腸道是人體最大的貯菌庫(kù)和內(nèi)毒素池，腸道菌群數(shù)量眾多、種類豐富，參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，維持腸上皮屏障的完整性，促進(jìn)并維護(hù)免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和活動(dòng)等，對(duì)人類的健康至關(guān)重要[10]。腸道菌群與宿主存在著共生關(guān)系，正常情況下，腸道的益生菌和致病菌處于動(dòng)態(tài)平衡，在某些理化因素、細(xì)菌病毒感染及藥物等因素下，機(jī)體的腸道微生態(tài)失衡，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位（bacterial translocation，BT）。腸道菌群組成和比例的改變可導(dǎo)致腸屏障功能和腸道滲透性的改變，這不僅影響胃腸道上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的功能，也會(huì)造成腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）的改變[11]，包括腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

來自加州理工學(xué)院的科學(xué)家們首次證實(shí)腸道細(xì)菌和PD之間的功能聯(lián)系[12]。帕金森病患者中腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡，其中一個(gè)明顯特征是調(diào)節(jié)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的菌屬豐度減少，另一個(gè)明顯特征是條件致病菌的增加。布勞特菌屬、糞便菌屬等是產(chǎn)生丁酸的菌，丁酸作為一種SCFA可以保持腸道上皮的完整性、調(diào)節(jié)腸內(nèi)免疫應(yīng)答反應(yīng)、降低DNA氧化損傷，被認(rèn)為是腸道黏膜的生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑和炎性抑制劑[13]，其顯著減少會(huì)導(dǎo)致腸道屏障被破壞和通透性增加，腸道細(xì)胞與細(xì)胞毒素接觸增多，通過分子模擬機(jī)制與免疫炎性機(jī)制啟動(dòng)α-syn的錯(cuò)誤折疊和聚集，可能成為誘發(fā)帕金森病病理改變的因素之一[14-15]。趙程等[16]研究表明，PD患者中格蘭陰性菌豐度顯著高于正常對(duì)照，提示PD患者腸道細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平較高。LPS是Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）的主要配體，可與微量蛋白質(zhì)構(gòu)成內(nèi)毒素，從而引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

3 腸-腦軸

3.1 腸-腦軸的構(gòu)成

腸-腦軸是腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間存在的一個(gè)雙向功能交流的途徑，涉及了腸道和中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、內(nèi)分泌機(jī)制、免疫系統(tǒng)、腸粘膜屏障和血腦屏障等通路[17]。臨床上，PD患者腸-腦軸的失調(diào)可以導(dǎo)致焦慮癥、抑郁癥、便秘和腸道炎癥等PD非運(yùn)動(dòng)性癥狀[18]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，魚藤酮誘導(dǎo)的PD模型在中樞系統(tǒng)病變前出現(xiàn)了胃腸道功能紊亂的癥狀[19]。此外，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD模型不僅黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡，而且在腸道酪氨酸羥化酶陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目減少[20]。因此，腸-腦軸是腸道和大腦之間的重要聯(lián)系，在調(diào)節(jié)腸道和大腦的各功能方面起著關(guān)鍵性的作用。

3.2 α-syn在腸-腦軸中的表達(dá)

近期研究表明，α-syn不僅在CNS充分表達(dá)，而且廣泛地表達(dá)于腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system， ENS）。大量研究表明，腸道菌群失調(diào)可能會(huì)引發(fā)α-syn發(fā)生錯(cuò)誤折疊，并且通過腸-腦軸逆行傳播從而影響各級(jí)神經(jīng)功能[21-23]。Devos等[24]在PD患者的結(jié)腸活組織檢測(cè)中觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞活化，以及多種促炎因子的表達(dá)水平提高，從而推測(cè)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物使腸道壁通透性增加，致使炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，使得腸道中α-syn聚集沉淀并產(chǎn)生了路易小體病變，從而導(dǎo)致腸道神經(jīng)受損。此外，Holmqvist等[25]通過大鼠體內(nèi)的α-syn標(biāo)記測(cè)定發(fā)現(xiàn)α-syn以不同的形式通過迷走神經(jīng)從腸道傳播到大腦，其方式可能與微管相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。同時(shí)，也有學(xué)者認(rèn)為α-syn是以朊病毒樣形式通過細(xì)胞-細(xì)胞的方式傳播[26]。綜上，α-syn沿腸-腦軸逆向傳播在PD的發(fā)病進(jìn)程中扮演十分重要的角色，但是α-syn的傳播形式以及在CNS和ENS之間的傳播機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步的研究來闡明。

3.3 Toll樣受體沿腸-腦軸影響PD的發(fā)展

Toll樣受體 （Toll-like receptors， TLRs）是一個(gè)在先天免疫中起關(guān)鍵作用的受體家族，廣泛分布于生物體內(nèi)。在CNS中，TLRs在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。近年來，越來越多的研究表明，TLRs參與了帕金森病的病變過程，特別是TLR2和TLR4。Sobrinho等[27]研究發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR4在不同年齡段的PD患者血液中均有高水平表達(dá)。同樣，在TLR4缺陷MPTP誘導(dǎo)的PD模型中，TLR4的缺失減弱小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)α-syn的吞噬反應(yīng)，導(dǎo)致α-syn在黑質(zhì)聚集表達(dá)增多，并增加了多巴胺神經(jīng)元變性[28]。提示TLRs在PD中的病理生理作用。

TLRs由不同的病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern， PAMP）激活，包括來源于革蘭氏陽(yáng)性菌的肽聚糖、脂磷壁酸，革蘭氏陰性菌的脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）等化合物[29]。PD患者的腸道功能受損使其更易與細(xì)菌產(chǎn)生的化合物相接觸，如LPS（TLR4的配體）可以引起全身炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生更嚴(yán)重的PD病變[17]。Choi等[30]通過給MPTP誘導(dǎo)的PD模型喂養(yǎng)變形桿菌（革蘭氏陰性菌）發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙癥狀加重以及多巴胺神經(jīng)元凋亡增加。這提示，腸道菌群作為腸道中生物活性信號(hào)分子的來源，可能會(huì)成為影響PD發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素。

基于PD與TLRs、腸道菌群與TLRs之間的聯(lián)系，可見TLRs在PD中可能對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)性或有害的影響：一方面TLRs可能與清除錯(cuò)誤折疊的α-syn有著密切聯(lián)系，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用;另一方面腸道菌群失調(diào)所分泌的PAMPs經(jīng)過腸-腦軸傳播可以激活CNS中TLRs，從而引發(fā)神經(jīng)元凋亡之前的炎癥反應(yīng)。

4 潛在的PD防治方向

時(shí)至今日，關(guān)于腸道菌群與PD的作用機(jī)制尚未完全闡明，但是諸多的實(shí)驗(yàn)證明腸道菌群與PD有著很高的相關(guān)性。Li等[31]對(duì)PD患者和健康人群的糞便中菌群進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PD患者腸道菌群中可維持腸道屏障完整性的有益菌豐度減少，而可產(chǎn)生神經(jīng)毒素的致病菌豐度增加。龐書濤等[32]通過對(duì)PD小鼠進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間抗生素灌胃，發(fā)現(xiàn)在小鼠腸道致病菌和有益菌減少的同時(shí)，小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀加重。

雙歧桿菌和乳酸桿菌是人體內(nèi)腸道正常菌群中的兩種優(yōu)勢(shì)菌種，主要分布在結(jié)腸黏膜表面，與其它厭氧菌一起形成腸道屏障，阻止致病菌的入侵[2]。同時(shí)，雙歧桿菌和乳酸桿菌還可以抑制許多致病菌與條件致病菌。有研究[33]發(fā)現(xiàn)，PD患者口服雙歧桿菌和乳酸桿菌12周后，患者的MDS-UPDRS評(píng)分降低，即運(yùn)動(dòng)障礙有所緩解，提示補(bǔ)充外源性的雙歧桿菌和乳桿菌等有益菌可糾正腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而可能通過腸-腦軸改善PD癥狀和減緩PD的發(fā)展。以上研究提示，通過抑制致病菌的生長(zhǎng)或是增加有益菌的豐度來改善腸道菌群失調(diào)，從而改善或減緩PD的發(fā)展進(jìn)程，可能會(huì)成為PD潛在的防治方向。

綜上所述，腸道菌群失調(diào)可能是PD發(fā)生和發(fā)展的潛在因素，而腸-腦軸是將腸道菌群和PD相互作用的關(guān)鍵聯(lián)系點(diǎn)。增加腸道有益菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，可使腸-腦軸平衡重新建立，進(jìn)而改善PD癥狀。因此，進(jìn)一步探討腸道菌群和PD通過腸-腦軸的作用機(jī)制，將有助于制定PD預(yù)防和治療新的策略。

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[2020-5-21收稿]

基金項(xiàng)目：河北省自然基金（編號(hào)：H2012209035）;華北理工大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃（編號(hào)：X2019162）

作者單位：063210 河北省唐山市，華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組胚學(xué)系，河北省慢性疾病基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

*通訊作者