劉偉良，吳 東，黃 丹，毛偉堅，李 文* （.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 540；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東湛江 5400；.廣東省茂名市中醫(yī)院，廣東茂名 55000）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是持續(xù)的氣流受限，通常呈漸進(jìn)性，并與氣道和肺部對有害顆粒或氣體的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。因為COPD存在持續(xù)氣流受限及慢性炎癥，使COPD患者肺功能受到不同程度的損害，所以容易累及全身器官，產(chǎn)生不同的并發(fā)癥。一項針對我國人群的研究表明，COPD合并代謝綜合征的總體患病率高達(dá)20%[2]。最近的研究表明，脂質(zhì)代謝的改變在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。在重度和極重度COPD患者中的膽固醇和低密度脂蛋白升高，而高密度脂蛋白降低[4]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促炎癥消退脂類介質(zhì)如消退素D1(Resolvin D1)，可通過控制慢性炎癥減少肺氣腫的發(fā)生[5]。脂質(zhì)代謝途徑和分子在COPD中明顯改變，這些改變反過來調(diào)節(jié)特定細(xì)胞的功能，例如炎癥介質(zhì)或抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生、免疫調(diào)節(jié)或細(xì)胞死亡，最終影響COPD的發(fā)展[6]。COPD急性加重不但加快病情進(jìn)展，而且增加家庭及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，血脂代謝與頻繁急性加重表型的相互作用的研究甚少。因此，本文研究COPD患者的血脂代謝異常對頻繁急性加重表型的影響，旨在對COPD患者的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院及茂名市中醫(yī)院2017年1月至2020年1月COPD患者146例，均符合以下納排標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 診斷符合COPD全球倡議(GOLD)[7]；(2)年齡＞40歲；(3)對象意識清楚，無認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管哮喘患者；(2)支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、間質(zhì)性肺病、或近6個月接受肺部手術(shù)者；(3)近5 a內(nèi)新發(fā)腫瘤或腫瘤病史，無論有無治療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；(4)正在參與其他臨床試驗或使用試驗藥物者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)伴嚴(yán)重心、肝、腎、血液等疾病的患者；(7)伴有高膽固醇血癥的患者。146例中，男133例，女23例；年齡52～79歲，平均(67.7±7.1)歲；有吸煙史115例；急性加重次數(shù)0～10次，平均(1.5±1.6)次；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(20.1±3.6) kg/m2。根據(jù)COPD患者過去1 a急性加重次數(shù)分為頻繁急性加重表型組與非頻繁急性加重表型組，并將急性加重次數(shù)≥2次的患者納入頻繁急性加重表型組(65例)，急性加重次數(shù)<2次的患者納入非急性加重表型組(81例)。

1.2 方法

1.2.1 病例收集 采用整群抽樣法，通過病例管理系統(tǒng)篩選，收集146例COPD患者臨床資料包括年齡、性別、BMI、文化程度、吸煙史、COPD評估測試量表(CAT)、改良英國醫(yī)學(xué)研究理事會呼吸困難指數(shù)(mMRC)、COPD綜合評估、FEV1%pred、用藥情況及急性加重次數(shù)等。其中急性加重次數(shù)是通過詢問患者過去1 a內(nèi)發(fā)作時的治療情況而確定，若為住院或使用任何抗生素和/或皮質(zhì)類固醇激素，則認(rèn)為急性加重[8]。

1.2.2 診斷及相關(guān)定義 COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)為吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%，除外其他疾病。急性加重是指導(dǎo)致需要進(jìn)一步治療的呼吸道癥狀的急性惡化，可分為輕度(僅使用短效支氣管擴(kuò)張劑治療)、中度(使用短效支氣管擴(kuò)張劑+抗生素和/或口服皮質(zhì)類固醇激素治療)和重度 (患者需要住院或急診治療)[7]。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測 所有COPD患者取空腹外周靜脈血3 mL，真空采血管抗凝，充分離心后(無凝塊與纖維)，采用羅氏cobas 8000全自動生化分析儀測定COPD患者血脂代謝相關(guān)指標(biāo)，包括總膽固醇(TC，3.1～5.7 mmol/L)、甘油三酯(TG，0.4～2.0 mmol/L)、低密度脂蛋白(LDL，1.80～3.36 mmol/L)、高密度脂蛋白(HDL，1.16～1.55 mmol/L)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用二元Logistics回歸方程進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料的比較

頻繁急性加重表型組的FEV1%pred低于非頻繁急性加重組(P<0.01)，CAT、mMRC、綜合評估高于非頻繁急性加重表型組(P<0.01)。兩組間年齡、性別、吸煙史、文化程度、BMI、藥物史的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 血脂水平的比較

頻繁急性加重表型組的TC、LDL低于非頻繁急性加重組(P<0.01或0.05)，頻繁急性加重表型組的TG、HDL與非頻繁急性加重組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 血脂代謝、綜合評估與頻繁急性加重表型的相關(guān)性分析

COPD患者的TC、COPD綜合評估對頻繁急性加重表型有顯著影響，且TC為保護(hù)因素(P<0.05)、綜合評估為危險因素(P<0.01)?；颊逨EV1%pred、LDL 對頻繁急性加重表型無顯著影響。見表3。

3 討論

COPD急性加重是對患者產(chǎn)生重大影響的重要事件，并可能導(dǎo)致住院或死亡。一些經(jīng)常發(fā)作的患者，現(xiàn)在被認(rèn)為是一個獨特的臨床亞群，即“頻繁急性加重表型”[9]。頻繁急性加重表型是一種加重易感性表型，其特征是不論肺功能嚴(yán)重程度如何，患者均容易出現(xiàn)急性加重，且可以通過詢問患者過去1 a內(nèi)急性加重次數(shù)來確定這種易于加重的特殊表型，在3 a內(nèi)相對穩(wěn)定[8]。有研究認(rèn)為，COPD患者過去1 a內(nèi)急性加重次數(shù)可作為COPD急性加重的獨立危險因素[8]。

2011年版GOLD指南更新提出的“ABCD”評估工具，即COPD患者綜合評估，打破了傳統(tǒng)的肺功能分級的評估模式，而GOLD 2017指南中新版綜合評估將肺功能分級與ABCD分組相互獨立開來，強(qiáng)調(diào)了疾病癥狀與急性加重風(fēng)險在指導(dǎo)治療中的重要性。綜合評估包括癥狀評估與急性加重風(fēng)險評估，有研究表明，CAT評分可用來監(jiān)測COPD的急性發(fā)作，急性加重期患者的CAT評分較穩(wěn)定期患者評分增加約4.7分[10]。而我們的研究結(jié)果顯示頻繁急性發(fā)作表型的CAT評分明顯高于非頻繁急性加重表型，但其預(yù)測頻繁急性發(fā)作表型發(fā)生的效能需進(jìn)一步研究。綜合評估中急性加重風(fēng)險評估主要根據(jù)COPD患者的急性加重病史進(jìn)行判斷，在過去1 a中急性加重次數(shù)≥2次或上1年因急性加重住院≥1 次，表明具有高風(fēng)險。然而，由于急性加重的診斷依靠臨床癥狀，缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)，且患者對疾病認(rèn)知不足，個體主觀感受差異大，容易出現(xiàn)不向醫(yī)生報告急性加重情況，因此需要發(fā)現(xiàn)頻繁急性加重的診斷的生物標(biāo)志物[11]。

表1 各臨床指標(biāo)在非頻繁急性加重組和頻繁急性加重組間的差異比較

表2 血脂指標(biāo)在非頻繁急性加重表型組和頻繁急性加重表型組中的差異比較

表3 頻繁急性加重表型影響因素相關(guān)性分析

血脂代謝異常通常認(rèn)為是心腦血管疾病的重要危險因素，大約有50%的COPD患者死于心腦血管疾病，但一些研究認(rèn)為，在各種慢性病狀態(tài)中可以觀察到傳統(tǒng)的心血管危險因素與該疾病患者的臨床結(jié)果之間存在矛盾關(guān)聯(lián)。這種矛盾關(guān)聯(lián)被稱為“逆流行病學(xué)”，是指生存結(jié)果與傳統(tǒng)心血管危險因素(例如肥胖、高血壓和高膽固醇)之間的自相矛盾和違反常理的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)[12]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，頻繁急性加重表型組的血清膽固醇水平明顯低于非頻繁急性加重表型組，對頻繁急性加重表型的發(fā)生有顯著影響。血清膽固醇是一種保護(hù)因素，與頻繁急性加重表型的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。由此看來，針對一般人群的膽固醇最佳控制目標(biāo)可能不適合頻繁急性加重表型COPD患者等特殊人群。然而，目前COPD頻繁急性加重表型的血脂代謝異常的機(jī)制尚未十分明確。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)COPD不僅是一種肺部疾病，而且常伴隨許多肺外表現(xiàn)，例如心血管疾病、營養(yǎng)不良、代謝紊亂等[13]。COPD患者中血脂代謝異常的比例逐漸升高[14]。相較于頻繁急性加重表型患者，非頻繁急性加重表型患者的血脂水平更高，其可能的機(jī)制為：(1)血脂異常是營養(yǎng)不良的表現(xiàn)形式之一[15]，原因是能量消耗增加且攝入減少，可以反映COPD晚期階段的分解代謝狀態(tài)；(2)脂肪組織通過釋放多種脂肪因子參與全身性炎癥的發(fā)展，具有促炎和抗炎活性的脂肪因子(包括瘦素和脂聯(lián)素)調(diào)節(jié)異常，可能會導(dǎo)致COPD全身性炎癥的發(fā)展[16]；(3)肺表面活性物質(zhì)最近被認(rèn)為在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，如維持肺泡結(jié)構(gòu)，由于膽固醇是肺表面活性物質(zhì)的一種成分，因此有研究認(rèn)為低膽固醇水平會損害這種功能[17]；(4)有研究表明，血清脂蛋白與感染性藥物結(jié)合可能有改善內(nèi)毒素的作用，從而降低AECOPD的嚴(yán)重程度。反過來說，高膽固醇水平可能影響COPD患者的長期生存，減少急性發(fā)作的次數(shù)[17]；(5)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)是介導(dǎo)肺組織細(xì)胞膽固醇外流的重要途徑，有研究發(fā)現(xiàn)，ABCA1抑制COPD患者的氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，同時抑制氣道平滑肌細(xì)胞釋放IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子[18]。因此，ABCA1通過膽固醇外流方式調(diào)節(jié)肺部炎癥的同時可能會引起血清膽固醇的升高。

總而言之，COPD是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的發(fā)病機(jī)制和表型。高脂血癥常常認(rèn)為是心腦血管疾病的危險因素，但我們的研究發(fā)現(xiàn)，血清膽固醇與頻繁急性加重表型的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，因此應(yīng)從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床實踐中努力闡明COPD與血脂異常之間的關(guān)系。 本研究存在以下不足：一是回顧性研究存在局限性且無法控制的混雜因素會影響結(jié)果；二是急性加重次數(shù)的評估存在主觀性，容易產(chǎn)生信息偏倚導(dǎo)致結(jié)果誤差。上述不足有待日后的研究加以改進(jìn)。