毛丹娜

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG) 是由各種缺血、缺氧性視網(wǎng)膜病變發(fā)展而來[1]的一種難治性青光眼，以虹膜和前房角新生血管形成和高眼壓為特征。其原發(fā)病包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)和眼缺血綜合征等視網(wǎng)膜缺血性疾病。NVG的臨床治療包括降低眼壓和治療原發(fā)病。使用抗青光眼藥物或全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP)在早期虹膜紅變和開角型青光眼階段可能是有效的。但PRP不會(huì)迅速回退虹膜和前房角的新生血管，而由于高眼壓而造成角膜的水腫混濁，也進(jìn)一步影響PRP的操作。NVG病程進(jìn)展至閉角型青光眼階段時(shí)，由于增生性纖維血管膜引起閉角型青光眼，眼壓迅速升高，前兩種治療效果減低。此時(shí)青光眼濾過手術(shù)是有效的，但由于虹膜和前房角新生血管，其成功率很低。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endotheliual growth factor,VEGF)的產(chǎn)生是對(duì)缺血或缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)[2]。房水中的高水平VEGF可以導(dǎo)致大量新生血管長(zhǎng)入虹膜以及房角，從而引起NVG的發(fā)病。玻璃體腔內(nèi)注射與VEGF受體有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用的抗VEGF藥物已被證實(shí)可以降低房水中VEGF的濃度，并使虹膜新生血管退行性變。PRP可以改善視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)，從而減少VEGF的釋放。根據(jù)先前的研究，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，如貝伐單抗、雷珠單抗結(jié)合PRP已被證明可以快速逆轉(zhuǎn)虹膜新生血管并有效降低眼壓[3，4]。新型的融合蛋白康柏西普也被證實(shí)可以輔助治療NVG。

本研究主要比較玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普與雷珠單抗應(yīng)用于NVG的臨床效果和其安全性對(duì)比。

資料與方法

一、一般資料

選取寧波市奉化區(qū)中醫(yī)醫(yī)院眼科于2017年10月至2019年1月收治的60例(60只眼)新生血管性青光眼患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為雷珠單抗治療組30例(30只眼)和康柏西普治療組30例(30只眼)。雷珠單抗組30例(30只眼)，男性15例，女性15例；年齡48～79 歲，平均(57 ±6.0)歲；原發(fā)病包括：18例(18只眼)增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變，5例(5只眼)視網(wǎng)膜靜脈阻塞，3例(3只眼)視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞，2例(2只眼)眼缺血綜合征，其他原因2例(2只眼)；康柏西普組30例(30只眼)，男性15例，女性15例；年齡49～75 歲，平均(58.0 ±6.0)歲；原發(fā)病包括18例(18只眼)增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變，5 例(5只眼)視網(wǎng)膜靜脈阻動(dòng)，4 例(4只眼)視網(wǎng)膜靜脈阻塞，2例(2只眼)眼缺血綜合征，其他原因1 例(1只眼)。兩組患者原發(fā)病構(gòu)成及一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組之間具有可比性。手術(shù)之前患者均已被告知本研究目的，并簽署知情同意書。在得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，開展本研究。

二、NVG診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要癥狀是眼痛、畏光，體征可表現(xiàn)為角膜水腫，虹膜面可見新生血管，行房角鏡檢查可見周邊房角前粘連[5]，眼壓可高達(dá)60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上。

三、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NVG的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無嚴(yán)重慢性疾病，可能會(huì)影響本研究的；③病程大于2個(gè)月，小于1年。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型青光眼病史；②曾行眼內(nèi)抗VEGF藥物治療或全身抗新生血管藥物治療；③曾行眼底激光治療。

四、方法

雷珠單抗組和康柏西普組患者分別給予璃體腔內(nèi)雷珠單抗和康柏西普玻注射輔助治療。具體操作如下：兩組患者在玻璃體腔內(nèi)注射治療前給予左氧氟沙星滴眼液(參天制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，批號(hào)：20150279)，1滴/次，4次/d，連續(xù)使用3 d。術(shù)前給予托吡卡胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H20044926，邯鄲康業(yè)制藥有限公司，5 ml)充分散瞳，常規(guī)消毒鋪巾，使用 1%愛爾卡因進(jìn)行表面麻醉，沖洗結(jié)膜囊；按照說明書中的操作規(guī)程予玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(瑞士 NovartisPharma Stein AG 公司生產(chǎn)，批號(hào)：201700014)或康柏西普(國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，成都康弘生物科技有限公司，10 g/L)，完畢后退出針頭，用干棉簽輕壓穿刺點(diǎn)1 min以上，給予抗生素眼膏涂眼包扎，繼續(xù)給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，1滴/次，4次/d。

兩組患者在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗和康柏西普7 d后，使用德國(guó)蔡司 VISULAS 532s 眼底激光治療儀行全視網(wǎng)膜光凝，光斑間距、直徑和數(shù)量分別為0.5～1.0 個(gè)光斑、300～500 μm 和 1500～1800個(gè)激光斑，以Ⅲ級(jí)光斑為宜。術(shù)后給予患者常規(guī)預(yù)防感染和抗炎治療。

五、觀察指標(biāo)

在手術(shù)前記錄兩組患者的眼壓和視力，出院前進(jìn)行宣教，指導(dǎo)患者正確護(hù)理，囑患者在治療后 7 d天、1 個(gè)月、3 個(gè)月復(fù)診，進(jìn)行眼科常規(guī)檢查，并再次記錄患者的眼壓和視力，收集數(shù)據(jù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。研究期間無中途退出病例。眼壓：囑患者睜開雙眼，用非接觸式眼壓計(jì)(日本，Topcon CT-800)進(jìn)行眼壓測(cè)量。 視力：采用Jaeger近視力表和標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)定患者視力。

六、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

成功：術(shù)后不使用抗青光眼藥物， 眼壓維持6～21 mmHg，或術(shù)后局部使用抗青光眼藥物，眼壓 6～21 mmHg；失?。盒g(shù)后使用抗青光眼藥物，眼壓 >21 mmHg[5]。 手術(shù)成功率 =成功眼數(shù)/總眼數(shù) ×100%[6]。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同時(shí)間點(diǎn)眼壓比較

治療前康柏西普組與雷珠單抗組眼壓(48.42±6.25)mmHg vs.(46.38±6.90)mmHg(n=30)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療后7 d及1個(gè)月，對(duì)康柏西普組患者眼壓與雷珠單抗組患者眼壓進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)后者眼壓更低，治療后7 d及1個(gè)月兩組眼壓均值及標(biāo)準(zhǔn)差分別為(24.02±3.07)mmHg vs. (21.17±3.64)mmHg(n=30)、(26.24±3.05)mmHg vs.(22.01±2.37)mmHg(n=30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后3個(gè)月，康柏西普組患者眼壓與雷珠單抗組患者眼壓分別為(20.59±1.39)mmHg vs. (21.59±1.75)mmHg(n=30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

在治療前，康柏西普組和雷珠單抗組患者的眼壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(圖A)，在治療后7 d、1個(gè)月康柏西普組患者眼壓均高于雷珠單抗組(P<0.05)(圖B，C)。3個(gè)月后，兩組眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖D)。

二、不同時(shí)間點(diǎn)視力比較

治療前康柏西普組視力分別為：4例光感至眼前指數(shù)，10例0.01～0.05，6例0.06～0.1，6例0.12～0.3，4例0.4～0.5，雷珠單抗組為：4例光感～眼前指數(shù)，9例0.01～0.05，5例0.06～0.1，9例0.12～0.3，3例0.4～0.5，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2A)，術(shù)后3個(gè)月康柏西普組患者分別為：2例光感至眼前指數(shù)，4例0.01～0.05，10例0.06～0.1，6例0.12～0.3，8例0.4～0.5，雷珠單抗組為：2例光感至眼前指數(shù)，4例0.01～0.05，10例0.06～0.1，8例0.12～0.3，6例0.4～0.5，兩者之間視力無明顯差異(P>0.05)(圖2B)。

治療前及治療后3個(gè)月康柏西普組和雷珠單抗組視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)

三、治療3個(gè)月后兩組患者降眼壓效果比較

術(shù)后3個(gè)月，康柏西普組患者降眼壓成功率與雷珠單抗組[66.7%(20/30)vs.56.7%(17/30)]無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.185，P=0.276>0.05)，見圖3。

治療3個(gè)月后，康柏西普組(20/30)降眼壓效果與雷珠單抗組相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(17/30)(P>0.05)

四、兩者患者進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射后安全性比較

康柏西普組和雷珠單抗組患者，在治療后7 d、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)，進(jìn)行眼科常規(guī)檢查，均未發(fā)現(xiàn)有眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

討 論

NVG有95%以上是由視網(wǎng)膜缺血或者全身疾病等原因引起的，特征是虹膜和房角形成新生血管，早期以虹膜紅變?yōu)槌跏急憩F(xiàn)，隨病程進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)眼內(nèi)壓升高，患者表現(xiàn)為眼痛、頭痛，惡心、嘔吐，進(jìn)而引起患者視力下降。減少視網(wǎng)膜缺血缺氧的最有效方法是及時(shí)治療原發(fā)病，可消退虹膜和房角新生血管，進(jìn)而阻止病變進(jìn)一步發(fā)展[6，9，10]。反之則容易引起致盲率高達(dá) 92.4%的NVG，是一種難治性青光眼[11，12]，藥物和手術(shù)治療效果均不理想。

NVG患者的房水中具有較高水平的VEGF，且研究表明VEGF介導(dǎo)了缺血性視網(wǎng)膜病患者眼內(nèi)新生血管形成，即該病的發(fā)生與 VEGF 具有密切的關(guān)系[13，14]。目前已廣泛應(yīng)用的全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，減少視網(wǎng)膜組織耗氧，降低視網(wǎng)膜VEGF釋放量，不僅可以抑制虹膜及房角新生血管進(jìn)一步產(chǎn)生，還可消退已經(jīng)生成的新生血管[15]。很多研究證實(shí)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，如雷珠單抗、康柏西普等可以快速逆轉(zhuǎn)虹膜新生血管并有效降低眼壓[3，4，8]。雷珠單抗是人源化的抗VEGF單克隆抗體生物制劑，可用于包括黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞在內(nèi)的多種眼底病的治療，且效果理想[18]?？蛋匚髌帐且环NVEGF受體融合蛋白，具有安全、多靶點(diǎn)、靶向特效的特點(diǎn)，其作用靶點(diǎn)包括VEGF-A、VEGF-B等，通過與這些受體結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、減少血管新生[16，17]、降低血管的滲透性、減少新生血管活動(dòng)，后兩者共同作用后還可消退NVG患者位于虹膜及房角的新生血管，減少抗青光眼手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者治療效果[18]。玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普廣泛用于老年性黃斑變性[21]、非缺血性視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫[22]、NVG[8]等眼部疾病的治療。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后短期降眼壓效果雷珠單抗組組更甚于康柏西普，在3個(gè)月后兩者在降眼壓及緩解視力損害并無明顯差異，說明雷珠單抗組患者短期降眼壓效果更優(yōu)于康柏西普組，在長(zhǎng)期(治療后3個(gè)月)來看，兩者的臨床效果并無明顯區(qū)別。原因可能是由于雷珠單抗的純度更高，所以在短期效果突出，而康柏西普對(duì)VEGF受體有更高的親和力和其更長(zhǎng)的半衰期，以及其包含VEGF受體2的第四結(jié)合結(jié)構(gòu)域，共同延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間[19]，提高了與VEGF受體的結(jié)合率[20]，所以從長(zhǎng)期來看臨床效果也很優(yōu)異。

綜上所述，全視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療NVG的短期臨床效果更為突出，長(zhǎng)期來看全視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和全視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療NVG的臨床效果差異不大，且兩者的安全性均很高。因本研究為小樣本數(shù)據(jù)分析，因此尚有待有更大樣本量的研究來支持本實(shí)驗(yàn)結(jié)果。