急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是心血管內(nèi)科臨床最為常見的急癥，主要由于粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞血栓，最終引起心肌急性缺血[1]。近年來，隨著我國步入老齡化社會(huì)，老年ACS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，具有死亡率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。目前，普遍認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是ACS發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)，老年、腹型肥胖、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病及早發(fā)冠心病家族史等均是ACS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2-3]。臨床ACS治療主要以血運(yùn)重建、抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血、他汀類藥物為主[4]。阿托伐他汀是新一代羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能明顯改善冠狀動(dòng)脈斑塊生物學(xué)特征，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)揮強(qiáng)效降脂效果，降低心血管事件的發(fā)生率[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參制劑可抑制血小板聚集和炎性因子釋放，改善心肌缺血臨床癥狀和心電圖表現(xiàn)，且以丹參注射液療效最顯著[6]。本研究應(yīng)用丹參注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年ACS病人，探討其臨床效果及可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年9月河北省唐山市豐潤區(qū)第二人民醫(yī)院收治的老年ACS病人128例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組64例，男37例，女27例；年齡60～83(69.36±3.22)歲；病程1～4(2.75±0.32)年；急性心肌梗死35例，不穩(wěn)定型心絞痛29例；糖尿病26例，高血壓19例；有吸煙史52例。觀察組64例，男39例，女25例；年齡60～85(68.21±3.17)歲；病程1～5(2.64±0.35)年；急性心肌梗死38例，不穩(wěn)定型心絞痛26例；糖尿病27例，高血壓20例；有吸煙史55例。兩組病人一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)；西醫(yī)診斷符合美國心臟

病學(xué)會(huì)制定的ACS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；并結(jié)合癥狀、體征、心電圖、心肌肌鈣蛋白、心肌酶學(xué)、冠狀動(dòng)脈造影等臨床評(píng)估確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡60～85歲，性別不限；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)心電圖、心肌酶檢查確診為急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛；無冠狀動(dòng)脈造影禁忌證；伴有陣發(fā)性或持續(xù)性心前區(qū)疼痛或肩臂痛，伴有心悸，胸悶，氣短懶言，痰多，納差，失眠，舌紫暗，有瘀點(diǎn)或瘀斑，苔厚，脈弦滑或弦澀。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肺源性心臟病、先天性心臟病等引起的ACS者；腫瘤、血液性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、傳染病、肺腎肝器質(zhì)性疾病、免疫系統(tǒng)疾病病人；不符合氣虛血瘀中醫(yī)辨證者；對(duì)他汀類藥物過敏者；近期須接受手術(shù)治療者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；近期受到急性感染者；長(zhǎng)期接受抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 病歷資料不全影響研究結(jié)果者；對(duì)本研究用藥有過敏史者；自然脫落、無故失聯(lián)者、中途脫落病例；嚴(yán)重并發(fā)癥需立即退出研究者。

1.6 治療方法 對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥，國藥準(zhǔn)字H20163270，浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每片20 mg，批號(hào)20160425) 強(qiáng)化治療，每次40 mg，每日1次，均為晚飯后頓服。2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予丹參注射液(國藥準(zhǔn)字Z31020345，上海中西制藥有限公司，規(guī)格：每支10 mL)靜脈輸注，每次10～20 mL，用50%葡萄糖注射液100 mL稀釋后使用，每日1次。2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 治療前后中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中癥狀分級(jí)量化表評(píng)價(jià)，包括胸痛、胸悶、口唇發(fā)紫、肢麻沉重等主要癥狀，根據(jù)輕重程度計(jì)分：無計(jì)0分，輕、偶爾發(fā)作計(jì)1分，頻繁發(fā)作計(jì)2分，病情嚴(yán)重計(jì)3分，評(píng)分越高，表明癥狀越重。治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀監(jiān)測(cè)心功能指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心肌耗氧量、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、每搏量(stroke volume，SV)、舒張晚期峰值流速(APEV)、舒張?jiān)缙诜逯盗魉?EPFV)水平。用全自動(dòng)血液流變學(xué)分析儀(型號(hào)：HT-100C，淄博恒拓分析儀器有限公司)測(cè)定治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率變化。治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定血清中白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemokinin-1，MCP-1) 水平，試劑盒購自上海申能德賽生物科技有限公司，按照說明書進(jìn)行嚴(yán)格操作。記錄治療過程中病人的不良反應(yīng)，包括頭暈、胃腸不適、頭痛、皮疹等。

1.8 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：癥狀消失或基本消失，心絞痛的發(fā)作頻率減少80%，心電圖大致正常；有效：心絞痛的發(fā)作頻率減少50%～79%，心電圖好轉(zhuǎn)；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為93.75%，高于對(duì)照組的78.13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，P<0.05。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療后，觀察組胸痛、胸悶、口唇發(fā)紫、肢麻沉重等中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位： 分

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組心肌功能比較 治療后，觀察組心肌功能指標(biāo)LVEF、SV、APEV、EPFV水平較對(duì)照組明顯升高，心肌耗氧量、LVEDD、LVESD水平則較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心肌功能指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療后，觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，其全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05。

2.5 兩組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平比較 治療后，觀察組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組病人不良反應(yīng)情況比較

注：兩組總發(fā)生率比較，P>0.05。

3 討 論

ACS在臨床上較為常見，是一種嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病，ACS為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管狀血管血流減少，使相應(yīng)血管供血的心肌組織缺血缺氧的臨床綜合征[8]。老年人隨著年齡的增大，身體機(jī)能逐漸下降，往往有較多的合并癥，是ACS的易發(fā)群體[9]。臨床研究顯示，老年ACS病人通常合并有高血壓病、糖尿病、心功能不全、腎功能不全以及血脂異常等多重危險(xiǎn)因素，因此，治愈過程較為復(fù)雜且預(yù)后效果不理想[10]。近年來，他汀類藥物已成為ACS的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)治療藥物。現(xiàn)有報(bào)道證實(shí)，阿托伐他汀可有效降低ACS病人血脂、血清炎性因子水平，抑制炎癥細(xì)胞浸潤，抗血小板聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能的修復(fù)，有利于冠狀動(dòng)脈內(nèi)硬化斑塊的穩(wěn)定性[11]，可減輕冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)擔(dān)，并降低ACS病人心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

ACS屬于中醫(yī)學(xué)“真心痛”“胸痹”范疇，病人多因年老體弱、勞累內(nèi)傷等致心氣不足，心脈失養(yǎng)，血行無力不暢，痰濁內(nèi)生，心脈痹阻而發(fā)[13]。氣虛血瘀是其主要的病機(jī)特點(diǎn)，治之當(dāng)以養(yǎng)心氣、通血絡(luò)為要。丹參注射液是單方中藥針劑，可活血化瘀、通脈養(yǎng)心。一項(xiàng)Meta分析顯示， 冠心病心絞痛等采用丹參注射液治療在心絞痛總有效率、心電圖總有效率、血液流變學(xué)及血脂指標(biāo)改善等方面療效較好[14]。趙新軍等[15]臨床報(bào)道證實(shí)，丹參注射液直流電導(dǎo)入可提高急性心肌梗死病人的臨床療效，是心肌梗死后心臟康復(fù)的有效干預(yù)措施。王超等[16]最新報(bào)道證實(shí)，老年冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病人經(jīng)丹參注射液治療后效果顯著，可提高病人心功能、腦鈉肽及血液流變學(xué)指標(biāo)水平，改善心臟功能。 本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組較對(duì)照組臨床療效更好、中醫(yī)證候積分更低、心肌功能改善更明顯(P<0.05)，表明加用丹參注射液可改善老年ACS病人的臨床癥狀，降低心肌缺血總負(fù)荷，改善心肌功能，其效果優(yōu)于單純阿托伐他汀治療，且具有良好的用藥安全性。治療前ACS病人全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率等血液流變學(xué)指標(biāo)均處于較高水平，說明氣虛血瘀證ACS病人普遍存在血液高凝狀態(tài)，血液黏度增大，處于“黏”的狀態(tài)，存在一定程度的血液微循環(huán)障礙，易形成微血栓，與中醫(yī)學(xué)的“血瘀”理論相符。而進(jìn)一步分析可知，觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)處于較低水平，提示加用丹參注射液治療ACS在改善血流動(dòng)力學(xué)方面效果更為突出，可降低血液黏度，提高血液流動(dòng)性，促進(jìn)心肌充血?？紤]原因與丹參可“活血”的功效密不可分?，F(xiàn)代藥效學(xué)的研究表明，丹參可降低血液黏稠度、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜的機(jī)械強(qiáng)度、降低血漿纖維蛋白原，還能夠改善花生四烯酸的代謝， 降低血栓素A2/前列環(huán)素I2的比值，具有抗血小板聚集和擴(kuò)張微血管作用；丹參還可發(fā)揮抗血栓、抗心肌缺血、改善微循環(huán)、促進(jìn)組織的修復(fù)與再生等作用[17]。

諸多研究報(bào)道證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定以及炎癥反應(yīng)在ACS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，尤其是炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)發(fā)展過程，一些炎癥相關(guān)因子如IL-8、TNF-α、MCP-1等與ACS的發(fā)生密切相關(guān)[18]。ACS發(fā)生后，機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生，IL-8等趨化因子大量產(chǎn)生，病理狀態(tài)下，IL-8可激活中性粒細(xì)胞，使其溶酶體活化和吞噬，同時(shí)IL-8還可黏附于心肌細(xì)胞表面，通過細(xì)胞毒性作用造成心肌細(xì)胞損傷[19]。MCP-1對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有明顯的趨化作用，能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮，引起動(dòng)脈粥樣硬化[20]。本研究中，治療前ACS病人血清中IL-8、TNF-α、MCP-1生成量明顯增加，其水平呈高表達(dá)，更加證實(shí)ACS病人在缺血缺氧、應(yīng)激的作用下導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，致血小板激活，加重心肌損傷程度，經(jīng)治療后，觀察組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平明顯降低(P<0.05)，說明丹參注射液可減少相關(guān)炎性因子的表達(dá)，改善病人體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，減輕心肌功能損傷，增強(qiáng)心功能，推斷這可能是丹參注射液治療起效的機(jī)制之一。有報(bào)道證實(shí)，丹參可降低心肌組織中丙二醛(MDA)和血清乳酸脫氫酶(LDH)含量，提高心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)含量，減輕氧化應(yīng)激損傷，抑制炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷[21]。張?jiān)频萚22]報(bào)道證實(shí)，丹參的有效成分可通過抑制TLR4-NFκB-TNFα炎癥反應(yīng)損傷通路而對(duì)缺氧損傷的心肌細(xì)胞發(fā)揮明顯的保護(hù)作用；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)研究表明，丹參酮ⅡA具有抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、增加冠狀動(dòng)脈血流量、抗心律失常、抗菌、抗炎和抗腫瘤等作用[23]。

綜上所述，丹參注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療方案能夠促進(jìn)ACS病人臨床癥狀的消退，提高心肌功能，降低血液黏度，改善局部血液循環(huán)，協(xié)同效果明顯，其作用機(jī)制初步認(rèn)為與良性調(diào)控血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平，以減輕心肌炎癥損傷有關(guān)，且用藥安全性高，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。