周 利，熊 維，陳秋林2，張 婷，李 萍

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[1]。既往研究證明多種細胞因子在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的過程中具有重要作用，其中炎性因子介導炎癥反應可導致心肌細胞損傷，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可加重左心室負荷，基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)能降解心肌間質膠原成分直接參與心室重構[2-3]。目前慢性心力衰竭的治療已逐漸從強心、利尿、擴血管等常規(guī)對癥治療轉變?yōu)樾迯托缘?、長期的綜合治療，單純使用西藥治療的效果有限。慢性心力衰竭在中醫(yī)學屬于 “心水”“喘證”“水腫”及“痰飲”等范疇，中醫(yī)藥辨證治療慢性心力衰竭具有悠久的歷史，其中補腎活血湯具有益腎活血、利水通脈之效，近年來在慢性心力衰竭中的應用逐漸增多[4]。本研究對我院96例慢性心力衰竭病人分別采用不同方式治療，旨在探究補腎活血湯對慢性心力衰竭病人心功能、炎性因子、AngⅡ及MMP-2影響，為進一步揭示其治療機制及在慢性心力衰竭病人臨床治療中的應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經(jīng)武漢大學中南醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，以2015 年 2月—2018年 7 月心內(nèi)科收治的96例慢性心力衰竭病人為研究對象，將其隨機分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組，男29例，女19例；年齡42～77(58.13±8.42)歲；病程4～15(8.43±1.26)歲；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級[5]：Ⅱ級21例，Ⅲ級27例；原發(fā)疾?。喝毖孕呐K病 22例，高血壓性心臟病16例，擴張型心肌病7例，風濕性心臟病 3例。對照組，男26例，女22例；年齡45～76(57.85±8.64)歲；病程3～13(8.35±1.33)歲； NYHA心功能分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級25例；原發(fā)疾?。喝毖孕呐K病20例，高血壓性心臟病17例，擴張型心肌病7例，風濕性心臟病 4例。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》中慢性心力衰竭的診斷要求[6]；②符合慢性心力衰竭的中醫(yī)陽虛水泛證型辨證標準[7]；③病人及家屬對研究知情且自愿參與，并簽署知情同意書；④既往無心臟手術史，入組前半年內(nèi)未接受大型外科手術治療。排除標準：①肝、腦、腎等重要臟器功能障礙者；②自身免疫功能不全(如骨髓發(fā)育不良、艾滋病病人)及存在嚴重感染性疾病者；③對研究所使用藥物不耐受者；④合并嚴重心律失常、急性心肌炎、心源性休克及急性心肌梗死者[8]。

1.3 治療方法 兩組均進食低鹽低脂食物，嚴格戒煙禁酒，規(guī)律作息，并進行適宜運動[9]。對照組根據(jù)病情合理使用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、洋地黃類正性肌力藥及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)西藥治療，治療過程中依據(jù)病人的心率、血壓、電解質等指標及不良反應對藥物劑量進行調整。觀察組在對照組基礎上加用補腎活血湯，方劑組成：制附子、大棗各10 g，赤芍、補骨脂、黃芪、黨參及葶藶子各15 g，熟地黃、丹參及山茱萸各20 g。用水煎服，濃煎劑，分早晚溫服，1劑/日[10]。

1.4 觀察指標 治療前后采集兩組病人的清晨空腹靜脈血6 mL，將血液標本離心處理后取上清液進行血清指標檢測。

1.4.1 心功能 治療前后通過心臟彩超(Philips iE33心臟彩超診斷儀)檢測兩組病人左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)等指標。

1.4.2 炎性因子 檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)的含量，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.4.3 MMP-2、AngⅡ水平及腦鈉肽(BNP) 通過酶譜法檢測血清MMP-2含量，試劑盒由上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司提供；通過化學發(fā)光法檢測血清AngⅡ水平，試劑盒購自博奧賽斯(天津)生物科技有限公司；通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清BNP含量，試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供。

1.5 中醫(yī)證候療效評定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》評定。顯效：臨床癥狀均消失或者明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀有所改善，證候積分減少≥30%～<70%；無效：臨床癥狀無改善甚至加重，證候積分減少<30%[11]。

2 結 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 觀察組總有效率為95.83%，對照組總有效率為81.25%，觀察組總有效率高于對照組(χ2=5.03，P=0.02)。詳見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.03，P=0.02。

2.2 兩組心功能指標比較 兩組治療前心功能指標LVESD、LVEDD和LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LVESD、LVEDD均較治療前降低，觀察組LVEF升高，且觀察組LVESD、LVEDD水平均低于對照組，但LVEF高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組炎性因子比較 兩組治療前TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組TNF-α、IL-6水平均低于對照組 (P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6水平變化比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.4 兩組MMP-2、AngⅡ、BNP水平比較 兩組治療前MMP-2、AngⅡ及BNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均降低，且觀察組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均低于對照組 (P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后MMP-2、AngⅡ及BNP水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

3 討 論

慢性心力衰竭是高血壓、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病發(fā)展到危重階段的一種綜合征，主要表現(xiàn)為心肌收縮力下降、血管阻力增加、心臟負荷加重所致的射血能力受損及循環(huán)缺血[12]。隨著我國人口老齡化進程的加快及飲食結構的改變，慢性心力衰竭的患病率及復發(fā)均呈上升趨勢，具有預后差、死亡率高的特點，病人 5 年存活率和癌癥病人接近[13]。隨著對慢性心力衰竭病理機制及治療研究的不斷深化，中醫(yī)藥在臨床上與西藥聯(lián)用表現(xiàn)出良好的療效。本研究中對照組病人采用常規(guī)西藥治療，觀察組病人在常規(guī)西藥的基礎上加用補腎活血湯，結果顯示，治療后觀察組總有效率為95.83%，對照組總有效率為81.25%，觀察組總有效率高于對照組。對照組根據(jù)病人病情給予利尿劑、洋地黃類正性肌力藥、ACEI、ARB及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)西藥對癥治療，通過降低病人血容量、舒張血管以及提高心肌收縮力治療慢性心力衰竭。

中醫(yī)學認為慢性心力衰竭的病機是氣虛血瘀、陽虛水泛，并認為氣、血、水三者互相膠結在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[14]。補腎活血湯方中包含數(shù)十味中藥，如熟地黃、山茱萸、補骨脂及制附子具有補火助陽、補益肝腎之效；黨參、黃芪、大棗補中益氣；丹參、赤芍散瘀活血；葶藶子利水消腫。諸藥合用，補而不滯，溫而不燥，在中醫(yī)學整體理論的指導下發(fā)揮補腎活血、散瘀利水之效，有效減輕了病人頭暈頭痛、心悸胸悶、氣短乏力、舌唇暗有瘀斑及脈沉澀等中醫(yī)證候[15-16]。

張蕾等[17]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭病人血清TNF-α、IL-6水平高于健康對照組，且隨著NYHA分級提高，TNF-α、IL-6水平也明顯升高，提示炎癥細胞因子是反映慢性心力衰竭病情嚴重程度的重要指標。IL-6與其特異性受體結合可激活心肌細胞內(nèi)信號轉導受體復合物，導致負性肌力及細胞毒性，而TNF-α的表達上調可刺激氧化酶活性進而介導氧化應激，使心肌細胞肥大和纖維化進而發(fā)生功能障礙，最終發(fā)展成為心力衰竭[18]。 本研究結果顯示，治療后兩組病人TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組TNF-α、IL-6水平低于對照組。常規(guī)西藥治療通過擴張血管，提高心肌收縮力，可有效降低心臟負荷，改善心肌組織血氧供應，以減少心肌細胞損傷及機體缺氧導致的炎性因子爆發(fā)?，F(xiàn)代藥理學研究表明，熟地黃、山茱萸、制附子等補腎藥可有效提高心肌收縮力；丹參、黨參可阻止血小板聚集與黏附并阻止纖維細胞生成；黃芪可清除代謝產(chǎn)物，增加心肌細胞缺氧耐受力[15-16]。補腎活血湯的使用可進一步加強病人心肌血液供應，減少心肌損傷釋放致炎物質，緩解慢性炎癥反應。

慢性心力衰竭病人腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，AngⅡ水平升高導致左心室負荷過重，可引起血管平滑肌和心肌間質細胞增生，導致心室重構[19-20]。BNP是一種多肽類心臟神經(jīng)激素，具有利鈉、排水和血管擴張作用，可由心肌損傷、心室負荷過重等因素刺激分泌，心肌細胞損傷后大量入血，在多種心血管疾病的診斷及療效判斷中均有良好應用[6]。基質金屬蛋白酶對細胞基質有廣泛的降解作用，其中MMP-2屬明膠酶，能降解心肌間質膠原成分，導致心臟病理性重建及順應性下降。治療后，兩組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均降低，說明兩組病人心臟重建受到抑制，心臟損傷得到修復。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均低于對照組，觀察組細胞因子的改善更為顯著，推測可能原因為：①觀察組炎性因子含量降低，心臟氧化應激損傷及炎癥免疫損傷降低；②補腎活血湯可進一步增加心肌肌力、降低血容量，進而減輕心臟負荷，緩解心肌病理重建。本研究進一步對兩組病人心功能進行檢測，發(fā)現(xiàn)治療后較本組治療前比較觀察組LVESD、LVEDD降低， LVEF升高，且觀察組LVESD、LVEDD均低于對照組， LVEF高于對照組，兩組治療后心功能均有所恢復，且觀察組心功能恢復效果更好，表明補腎活血湯可進一步減輕病人心臟損傷，抑制心臟病理性增生，提高心臟供血能力。

在常規(guī)西藥治療基礎上，加用補腎活血湯治療慢性心力衰竭效果較好，可有效減輕病人心臟損傷及炎癥反應，提高心功能，改善臨床證候。