于洪巖，高正君，司小強，謝沛霖，林沛婷，劉 瓊，薛曉東

（1.西北民族大學醫(yī)學院，甘肅 蘭州 737000；2.甘肅省人民醫(yī)院整形外科，甘肅 蘭州 737000）

痣樣基底細胞癌綜合征（Nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS）又稱Gorlin-Goltz綜合征，是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由皮膚基底細胞癌、多發(fā)性頜骨角化囊腫、掌角化障礙和足底凹陷、骨骼系統(tǒng)異常及多器官發(fā)育障礙組成的綜合征。其臨床表現(xiàn)多種多樣，首診原因各不相同，臨床診斷較為困難，易誤診。國內(nèi)外關(guān)于本病的報道極罕見。甘肅省人民醫(yī)院整形外科收治1例NBCCS，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

1.1 一般情況 患者男，28歲，漢族，右耳前黑色素痣增大伴反復破潰半年余。2007年及2018年于我院行全身多處黑色素痣切除術(shù)，術(shù)后病檢為基底細胞癌。2019年6月右耳前區(qū)無明顯誘因出現(xiàn)黑色素痣，呈米粒樣大小，表面粗糙，后增大至紅豆樣大小，伴反復破潰；頜下區(qū)、頭頂部、左小腿脛前區(qū)、后背無明顯誘因出現(xiàn)黑色素痣，無破潰。既往先天性唇腭裂，唇裂修補術(shù)后；先天性室間隔缺損，已行室間隔缺損修補術(shù)。追問其家族史，父親有類似皮膚腫物生長史，2年前于我院確診皮膚基底細胞癌，行惡性腫瘤擴大切除術(shù)，治愈出院。

1.2 ?？茩z查 全身多處見散在色素痣，右耳屏前見直徑15mm黑色素痣，突出皮面，表面凹凸不平，伴破潰，與周圍組織界限清晰，基底無明顯粘連。頜下區(qū)、頭頂部、左小腿脛前區(qū)、后背等見無痛性黑色素痣，直徑（7～13）mm，未見破潰。懸雍垂至硬腭部完全裂開，裂隙最寬處為1.5cm，裂隙兩側(cè)黏膜、肌層完整，口鼻腔相通，咽腔寬大，發(fā)音不清（圖1a、b、c）。

圖1

1.3 輔助檢查 CT平掃示：大腦鐮及小腦幕鈣化（圖2a、b）；T2椎體半椎畸形，上段胸椎側(cè)彎（圖2c）；腭裂（圖2d），下頜骨多發(fā)骨囊腫（圖2e）。血生化、血常規(guī)、腫瘤標志物、胸片等未見異常。

1.4 治療 局麻下行右耳前區(qū)、頜下區(qū)、頭頂部、左小腿脛前區(qū)、后背黑色素痣擴大切除術(shù)（皮損擴大切除 5mm）。

1.5 病理結(jié)果 基底細胞癌。

1.6 皮損組織病理 真皮淺層內(nèi)有與表皮相連的基底樣細胞團塊，團塊邊緣見柵狀基底樣細胞增生，收縮間隙不明顯，周邊伴多數(shù)色素顆粒沉積。真皮淺中層見基底樣腫瘤細胞團塊浸潤，周邊排列成柵欄狀，部分腫瘤細胞周邊可見明顯收縮間隙（見圖3a、b）。

1.7 最終診斷 ① 痣樣基底細胞癌綜合征；② 先天性III度腭裂；③ 牙源性角化囊腫；④ 室間隔缺損修補術(shù)后；⑤ 先天性唇裂術(shù)后；⑥ 脊柱側(cè)彎。

目前患者仍在隨訪中。

2 討論

2.1 發(fā)病機制 NBCCS是罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。本病由White[1]于1894首次描述。1960年由Gorlin和Goltz首次提出多基底細胞三聯(lián)征，即基底細胞癌（Basal cell carcinoma,BCC）、牙源性角化囊腫（keratocystic odontogenic tumor,KCOT）、骨 骼 畸 形[2]。 發(fā) 病 率 1/256 000 ～ 1/57 000[3]，男女比例1∶1，白種人發(fā)病率較高，有色人種較罕見[4]。NBCCS由多發(fā)性基底細胞癌、多發(fā)性頜骨角化囊腫、掌角化障礙和顱內(nèi)異位鈣化、面部畸形（畸形眼、唇腭裂、嚴重眼畸形）及骨骼系統(tǒng)異常、多器官發(fā)育障礙組成。NBCCS由PTCH1、PTCH2、SUFU等多種基因的顯性突變引起[5]，伴完全外顯性和強變異表達能力。PTCH基因?qū)僖职┗?，包括PTCH1和PTCH2。90% NBCCS由9號染色體長臂（q22.3-q31）中等位PTCH1基因突變引起，突變率約40%～80%[6]。李靜遠[7]將1個中國漢族NBCCS家系的致病基因定位在PTCH2基因染色體區(qū)域1p32.3，指出PTCH2是此家系最可能的致病基因。不同人種、不同家系PTCH基因突變和單核苷酸多態(tài)性分布存在差異，其具體突變機制需進一步研究。Hedgehog信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是NBCCS的重要信號傳導通路，包括SHH、PTCH1、PTCH2、SMO、HIP及GLI家族。PTCH基因編碼PTC蛋白。PTC蛋白為SHH的受體。正常情況下，SMO與PTC結(jié)合為無活性復合體。當SHH與PTC結(jié)合后，SMO與PTC復合體構(gòu)型發(fā)生改變，SMO單獨游離出而對下游轉(zhuǎn)錄因子GLI有正向調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。正常的PTCH基因可抑制SMO的活性從而抑制此信號通路向下游基因的信號傳遞。PTCH1或PTCH2基因突變并與SMO結(jié)合而持續(xù)激活hedgehog信號通路，促進了NBCCS的發(fā)展，引起一系列發(fā)育異常和腫瘤發(fā)生[8、9]。進行PTCH基因突變篩查可助于本病的診斷。PTCH基因突變在50%NBCCS患者中檢測到，可作為一級診斷標準[10]。

圖2

圖 3 （HE 20×10）

2.2 診斷及鑒別診斷 臨床診斷主要依賴診斷標準，PTCH基因檢測可證實診斷。NBCCS診斷標準[11、12]為一級診斷標準，具體如下：① ≥2個基底細胞癌或1處發(fā)生在30歲之前，≥10個基底細胞痣或1處已存在20年以上；② 組織病理確診的KCOT；③ ≥3個掌跖的坑狀凹陷；④ 顱內(nèi)多發(fā)異常鈣化；⑤ 家族中第一級血親為NBCCS。二級診斷標準：① 巨頭畸形：枕額周長增大超過97%，額骨膨出；② 先天畸形，如唇腭裂、多或并指（趾）畸形、中重度的眶距增寬；③ 先天性骨骼發(fā)育異常；④ 腦髓母細胞瘤；⑤ 心臟或卵巢纖維瘤；⑥ 腸系膜囊腫。若符合2個一級診斷標準或符合1個一級診斷標準和2個二級診斷標準，則可診斷為NBCCS。本例患者符合一級標準中的①、②、④條及二級標準中的②、③條，故確診為NBCCS。

本病臨床特征繁多，為預防誤診漏診，需明確鑒別診斷。皮損病理檢查是“金標準”。BCC常與惡性黑色素瘤、皮膚鱗狀細胞癌、脂溢性角化病等鑒別[13]。KCOT與成釉細胞瘤在影像上相似，病理可鑒別。與罕見綜合征鑒別：① 副腫瘤性肢端角化癥，好發(fā)中年，伴潛在腫瘤的肢端銀屑病樣皮損、基底細胞癌、稀毛、毛囊性皮膚萎縮、少汗；② 皮脂腺瘤伴內(nèi)臟腫瘤綜合征，常染色體顯性遺傳，好發(fā)中年男性，伴皮脂腺瘤、角化棘皮瘤、皮膚癌、結(jié)腸癌、十二指腸癌、子宮內(nèi)膜癌等；③ 多發(fā)性丘疹性毛發(fā)上皮瘤，常染色體顯性遺傳，女性多見，好發(fā)面部鼻唇溝，呈光滑質(zhì)硬結(jié)節(jié)。

2.3 治療及預防 NBCCS涉及多個器官系統(tǒng)，治療需多學科綜合管理，定期復查CT、MRI等明確病變進展情況。NBCCS并不會明顯改變患者預期壽命，若伴發(fā)腦髓母細胞瘤等惡性腫瘤則增加患者病死率。長期呈靜止狀態(tài)的基底細胞痣，一般不做特殊處理，應積極防曬，可用激光消融、光動力療法、氟尿嘧啶及咪喹莫特藥物治療；若出現(xiàn)局部侵襲現(xiàn)象，應及時行根治手術(shù)?？诜SA酸可對新發(fā)BCC起預防作用?？诜ismodegib是抑制Hedgehog信號通路的藥劑，使BCC減少了20倍[14]，國內(nèi)尚未用于臨床。KCOT可根據(jù)病變具體情況采取刮除術(shù)或根治術(shù)，并聯(lián)合電灼、化學腐蝕劑或冷凍療法、自體骨移植來處理骨創(chuàng)，降低復發(fā)率。NBCCS應強制性進行遺傳咨詢，通過羊膜穿刺術(shù)或絨毛取樣獲得胎兒DNA進行產(chǎn)前診斷，減少患兒出生率。