羅文蘋 王國棟

(廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院柳州市工人醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545005，電子郵箱：Luowenping0775@126.com)

我國是肝癌大國，全球每年約有50%以上的新發(fā)肝癌發(fā)生在中國，肝癌被稱為“癌中之王”，是我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1]。直徑大于5 cm的大肝癌常因其腫瘤負荷大、肝功能儲備少、手術完整切除率低、病情惡化速度快等因素嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存時間，經(jīng)導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被認為是最常用的治療方法之一[1]。近年來藥物洗脫微球主導的載藥微球動脈栓塞介入術治療肝癌的療效及安全性得到肯定，但昂貴的成本和高耗比使其無法普遍應用于臨床，尤其是對大肝癌患者需使用的微球量更大，其醫(yī)療成本更高[2-3]。為此，我院采用國產(chǎn)8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合710 μm明膠海綿顆粒行TACE治療大肝癌，觀察其療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2016年5月至2018年4月收治的初診為原發(fā)性肝癌的124例患者作為研究對象。納入標準：(1)經(jīng)肝穿刺病理組織檢查確診或雙影像(CT、MR增強)結(jié)合實驗室指標臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)肝內(nèi)最大病灶直徑≥5 cm；(3)術前經(jīng)我院肝癌多學科診療小組專家組多學科會診確認無法手術或患者不愿意接受手術切除。(4)巴塞羅那分期為A～C期；(5)肝功能儲備功能分級(Child-Pugh)[4]為A～C級；(6)體力狀況評分：0～2分；(7)預計生存時間>3個月。排除標準：(1)合并嚴重感染、重要器官功能不全、惡病質(zhì)者；(2)彌漫性肝癌或廣泛肝外轉(zhuǎn)移者；(3)介入治療期間同時行其他肝癌手術治療；(4)嚴重門動靜脈瘺無法封堵瘺者。將124例患者隨機分為兩組，每組62例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及直系家屬術前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

1.2 治療方法 觀察組患者采用化療藥物+8Spheres微球+710 μm明膠海綿行TACE治療。對照組采用化療藥物+8Spheres聚乙烯醇栓塞微球行TACE治療。

1.2.1 肝動脈造影：經(jīng)股動脈穿刺成功后置入5F動脈鞘，選用型號為5F RH導管或Yashiro導管(益心達， 中國)置入肝固有動脈或腸系膜上動脈行動脈造影，確定腫瘤位置、大小及其供血動脈，了解門脈主干及左右分支有無瘤栓及動靜脈有無分流，然后選用型號為2.7F Progreat微導管(波士頓，美國)超選擇插管置于腫瘤內(nèi)側(cè)3～5 cm處手動造影，用5 mL注射器以1mL/s速度推注碘油，確定微導管留置于腫瘤供血動脈主干內(nèi)或主分支內(nèi)并記錄，確認無大量造影劑反流入非瘤動脈包括健側(cè)肝分葉動脈、膽囊、胃、十二指腸、膈動脈。

1.2.2 肝動脈栓塞+化療灌注：采用“三明治”方式。先用1 mL碘化油混合1 mL造影劑快速注入瘤內(nèi)末梢動脈，然后序灌化療藥物：洛鉑(海南長安國際制藥,國藥準字：H20080359)50 mg、雷替曲塞(南京正大天晴制藥，國藥準字：H20090325)4 mg；觀察組續(xù)灌8Spheres聚乙烯醇栓塞微球(蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司)栓塞瘤內(nèi)末梢及亞段分支動脈，最后應用710 μm明膠海綿顆粒(杭州艾力康醫(yī)藥有限公司)加壓栓塞瘤動脈主干血管。對照組以與觀察組同等劑量碘油及化療藥物栓塞灌注后再單純續(xù)灌8Spheres聚乙烯醇栓塞微球(100～300 μm)。均用5 mL注射器以<1 mL/s速度緩慢推注，注入微球和明膠海綿劑量要根據(jù)腫瘤動脈消失情況、肝動脈血流情況、門脈有無瘤栓、患者術中反應等因素決定，一般栓塞至腫瘤動脈染色大部分或完全消失且近瘤側(cè)肝動脈造影出現(xiàn)截斷征或大量造影劑有反流入非瘤動脈趨勢時停止手術。重復治療2～4次，每次治療間隔時間1個月。

1.2.3 術后處理：常規(guī)監(jiān)測血壓、脈搏、血氧、體溫等生命征5 h，臥床休息8 h，股動脈穿刺口彈力繃帶壓迫12 h，同側(cè)下肢制動8 h，按摩四肢2 h/次，以預防術后血栓，術后給予護肝、護胃、止吐、鎮(zhèn)痛等對癥治療 3～5 d。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者手術前、手術后1個月血清甲胎蛋白水平變化情況及術后1周不良反應發(fā)生情況，如發(fā)熱、胃腸道反應(嘔吐)、疼痛、肝功能等。嘔吐：0級無，Ⅰ級惡心，Ⅱ級暫時性嘔吐，Ⅲ級需治療的嘔吐，Ⅳ級難以控制的嘔吐。肝功能損害：0級為膽紅素和ALT≤1.25倍正常值，Ⅰ級為膽紅素和ALT在1.26～2.50倍正常值，Ⅱ級為膽紅素和ALT在2.60～5.00倍正常值，Ⅲ級為膽紅素和ALT在5.10～10.00倍正常值，Ⅳ級為膽紅素和ALT>10.00倍正常值。疼痛：0級無，Ⅰ級輕度，Ⅱ級中度，Ⅲ級嚴重，Ⅳ級難控制。發(fā)熱：0級無發(fā)熱，Ⅰ級<38℃，Ⅱ級38℃～40℃，Ⅲ級>40℃，Ⅳ級發(fā)熱伴血壓低于90/60 mmHg?；煻靖狈磻?包括肝衰竭、腫瘤破裂出血、嚴重異位栓塞事件、重度骨髓抑制等)評價按WHO標準。

1.4 近期療效評價 于術后3個月、6個月根據(jù)改良實體瘤療效評價標準[5]進行評價。完全緩解：所有目標病灶動脈期增強顯影消失；部分緩解：目標病灶直徑之和較治療前縮小≥30%；疾病穩(wěn)定：目標病灶縮小未達部分緩解或增加但未達疾病進展的標準；疾病進展：目標病灶直徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病總有效率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術后近期療效對比 兩組患者均順利完成手術，中位術后住院日5.5 d，中位隨訪時間10個月(6～14個月)。觀察組術后3個月、6個月時，總有效率分別為90.32%、77.42%，對照組的總有效率分別為70.97%、51.61%，觀察組患者術后3個月、6個月總有效率均高于對照組(χ2=7.443，P=0.006；χ2=9.021，P=0.002)；觀察組中位疾病進展時間為8.1個月，長于對照組的6.2個月(χ2=3.071，P=0.002)。

表2 兩組患者術后3個月、6個月療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者手術前后甲胎蛋白水平比較兩組患者術前甲胎蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后6個月，兩組患者甲胎蛋白水平均低于手術前，并且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患手術前后血清甲胎蛋白水平比較

2.3 兩組患者術后1周不良反應發(fā)生情況比較 術后1周，兩組患者的不良反應主要是發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐及肝功能損害，且兩組患者嘔吐、疼痛、發(fā)熱、肝功能損害情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。術后1個月內(nèi)，兩組患者均無肝衰竭、腫瘤破裂出血、嚴重異位栓塞事件、重度骨髓抑制等化療毒副反應,無死亡患者。

表4 兩組患者術后1周不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

組別n發(fā)熱低熱中熱高熱肝功能損害輕度中度重度觀察組6257(91.9)5(8.1)050(80.6)12(19.4)0對照組6255(88.7)7(11.3)054(87.1)8(12.9)0 z值0.0320.951P值0.8590.328

3 討 論

原發(fā)性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤,其中肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)約占原發(fā)性肝癌的90%,其發(fā)病率在實體瘤中位于第四位,死因是位于第三位[6-8]。HCC早期常無明顯臨床癥狀,就診時病情往往已進展到中晚期。對于早期HCC患者,手術治療效果確切,也是唯一可能治愈的方法,但對于中晚期患者，已無手術機會,故非手術治療成為首選治療方式。TACE術已成為不可手術切除的HCC患者的標準療法[1]。由于肝臟獨特的供血系統(tǒng),正常肝組織70%～80%的血供來源于門靜脈,其余血供來自肝動脈；而肝細胞癌血供有90%～95%源于肝動脈或周圍側(cè)支動脈,門靜脈供血極少[9]。TACE選擇性地阻塞肝動脈后,腫瘤血供減少約90%，發(fā)生缺血壞死,而正常肝組織血流量只減少約35%,—般不影響正常肝組織血供。目前肝癌介入治療效果的提升有賴于各種栓塞劑。既往以碘油、明膠海綿等血管栓塞材料為基礎的TACE手術療效有限，腫瘤血管完全栓塞率不足20%，遠期療效不理想，術后毒副反應及并發(fā)癥發(fā)生率較高，并且需重復行多次栓塞手術，患者耐受度差[10]。目前國內(nèi)外均在研發(fā)新型栓塞材料以獲取更好的腫瘤血管栓塞效果，如聚乙烯醇、Embosphere微球及海藻酸鈉微球等。有臨床研究表明[11]，小直徑微球栓塞治療肝癌,尤其是對于單個或2個腫瘤及直徑不超過3 cm的腫瘤效果滿意。相關研究表明，與單純碘油栓塞TACE相比，碘油栓塞聯(lián)合微球Embosphere(法國Biosphere Medical公司生產(chǎn))TACE治療 HCC的近期療效更好，安全性較高，所需TACE治療次數(shù)更少[12-14]。

Embosphere 微球是一種包裹有膠原蛋白的丙烯酸樹脂微球，顆粒均勻，表面光滑親水，易通過變形經(jīng)微導管到達腫瘤毛細血管床，對腫瘤血管的栓塞完全且持久[15]。有學者報告，采用載藥洗脫微球栓塞治療中晚期肝癌的效果較傳統(tǒng)空白微球具有一定優(yōu)勢，前者局部控制率更高，術后毒副反應發(fā)生率更低,但兩者總生存期無差異[16]。但是目前進口的藥物洗脫微球的載藥微球治療成本高，臨床尚無法普及應用。而國產(chǎn)的8Spheres非載藥聚乙烯醇栓塞微球的材質(zhì)、工藝與進口的載藥型微球相似，也是永久性栓塞劑，外形球狀，顆粒均勻，親水性好，有良好的可變彈性及順應性，不易堵塞微導管，并且其成本明顯低于進口的載藥微球成本。此外，這種新型栓塞劑在TACE的治療過程中可以和碘油、化療藥物混懸劑一樣，實現(xiàn)動脈內(nèi)注射，近期療效良好[17-19]。國產(chǎn)8Spheres栓塞微球與明膠海綿聯(lián)合栓塞治療巨塊型肝癌療效理想，且可降低治療成本。本研究結(jié)果顯示，術后3個月、6個月時，觀察組總有效率分別為90.32%、77.42%，均高于對照組的70.97%、51.61%(均P<0.05)；觀察組中位疾病進展時間為8.1個月，長于對照組的6.2個月(P<0.05)，提示采用8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合碘油及明膠海綿行TACE治療的療效更好，患者的疾病進展時間更長。這可能是因為，8Spheres聚乙烯醇栓塞微球通過超選擇永久性栓塞腫瘤供血動脈，可彌補碘油栓塞不徹底的缺陷，持續(xù)阻斷腫瘤供血動脈，延長腫瘤血管栓塞時間，使腫瘤缺血壞死更為明顯。同時，腫瘤末梢血管完全栓塞可以降低血管再通及側(cè)支循環(huán)的概率，從而降低腫瘤復發(fā)及進展的風險。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者術后6個月的甲胎蛋白水平均低于術前，并且觀察組低于對照組(均P<0.05)，表明采用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行TACE治療大肝癌可降低腫瘤負荷。同時，觀察組術后肝功能損傷的風險未增加，表現(xiàn)出較好的耐受性。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，微球聯(lián)合碘油行TACE可加重肝功能損傷，這可能與微球種類、受試者肝功能分級及介入治療技術等因素有關[20]。本研究兩組患者術后1周均出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱及腹痛等不良反應，但兩組患者不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，表明應用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行TACE治療大肝癌并未增加術后不良反應發(fā)生的風險，安全性良好。

總之,應用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行TACE治療中晚期大肝癌的近期效果顯著，安全性較好，但其遠期效果及生存獲益仍需多中心、大樣本進一步隨訪觀察。