（齊齊哈爾醫(yī)學院，齊齊哈爾 161006 ）

雙歧桿菌最早是由法國科學家Tissier從嬰兒糞便中分離出的，具有Y形特征，G+C含量高，屬革蘭氏陽性的專性厭氧菌。雙歧桿菌與腸壁相互作用維護腸道內(nèi)生理環(huán)境，是維護人體腸道正常防御的重要益生菌。隨著對雙歧桿菌的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌分為多個種，具有抗菌、抗感染、免疫調節(jié)、降低膽固醇、抗腫瘤等多種生理功能，是人體重要的益生菌。雙歧桿菌在人類健康中的重要作用，使其已成為微生態(tài)領域研究的焦點。目前，雙歧桿菌在人類醫(yī)學、食品保健等方面有非常廣泛的研究，大多數(shù)被添加到乳制品中，以促進腸道蠕動、分泌乳酸、抑制有害菌，保護腸道健康，其酸奶制品已成為較受歡迎的產(chǎn)品。本文將對國內(nèi)外對雙歧桿菌的研究進展作一論述。

1 雙歧桿菌的生物活性與分類

1.1 分類

雙歧桿菌是人體腸道內(nèi)重要的一類優(yōu)勢菌群，形態(tài)多樣，因生長環(huán)境等其他因素影響呈彎曲桿狀，為有Y、L和V形等多種形態(tài)的非絲狀菌，多以單鏈或簇的形式出現(xiàn)。它們不形成孢子，不活動，G+C含量高，屬于放射線菌科[1]。雙歧桿菌在母乳喂養(yǎng)后的新生兒體內(nèi)含量最高，其含量也隨著宿主自身條件變化不斷改變，成年人體內(nèi)含量相對減少[2]。雙歧桿菌的生長條件與溫度、pH值、接種量密切相關，研究發(fā)現(xiàn)其生長最適溫度為37～41℃，低于20℃或高于46℃均不生長。雙歧桿菌是一種耐酸微生物，最適生長環(huán)境的pH值在6.5～7之間，pH值低于4.5或高于8.5不利于菌體生長[3]。雙歧桿菌經(jīng)常出現(xiàn)在人類和動物糞便、胃腸道、陰道、齲齒，污水、大黃蜂及乳制品中[4]。目前已經(jīng)分離鑒定的雙歧桿菌有四十余種，包括青春雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌等（表1）[5,6]。

1.2 雙歧桿菌的生物活性

雙歧桿菌表面存在脂磷壁酸、細胞壁肽聚糖、細胞壁蛋白質三種抗原活性物質，其中脂磷壁酸可與細胞膜相互作用，阻礙致病菌與細胞結合，發(fā)揮抗菌作用。雙歧桿菌又可分泌生物素、抗生素和多糖等活性抗原物質，對機體起到免疫調節(jié)的作用[7]。

1.3 雙歧桿菌代謝酶系

雙歧桿菌菌體內(nèi)包含有特殊糖代謝酶系、蛋白肽代謝酶系、膽鹽水解酶系等多種酶系[8]。特殊糖代謝酶系：雙歧桿菌內(nèi)的果糖-6-磷酸鹽磷酸解酮酶(F6PPK)利用糖酵解的產(chǎn)物進入三羧酸循環(huán)，提高葡萄糖的利用率，雙歧桿菌還可利用α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶特異性降解人體不能吸收的寡糖。蛋白肽代謝酶系：雙歧桿菌本身含有大量的L-亮氨酸肽酶，其主要作用于蛋白質和多肽的N-末端殘基，雙歧桿菌代謝還可產(chǎn)生多種肽類水解酶，提高蛋白消化率，發(fā)揮降血脂等作用。膽鹽水解酶系：雙歧桿菌產(chǎn)生的膽鹽水解代謝酶能夠水解多種膽鹽，增強膽酸的抗菌活性。除此之外，雙歧桿菌可分泌N-亞硝胺降解酶、超氧化物歧化酶等多種物質，在人體抗腫瘤及抗衰老多種過程中起重要作用。

表1 雙歧桿菌屬的分類

2 雙歧桿菌的生理功能

雙歧桿菌作為對人體有利的益生菌，已被發(fā)現(xiàn)具有多種生物學功能，對保持人體健康具有重要意義。

2.1 調節(jié)腸道菌群

腸道菌群由100多萬億個細菌組成，包括100多個種類、多種酶，通過不同過程的新陳代謝共同維持腸道微生態(tài)平衡，調控腸道內(nèi)功能。雙歧桿菌是 附在腸 膜表面的有益菌種，它能夠通過代謝產(chǎn)生有機酸和其他抗菌活性物質，競爭性抑制有害細菌和病原菌的增殖或感染，改變腸道的理化特性，抑制致癌物的產(chǎn)生[9]。報道顯示，雙歧桿菌可通過將大量難消化的低聚糖代謝為乳酸和乙酸，改善腸道菌群環(huán)境及糞便 稠度，其制劑已被用于多種頑固性腹瀉的治療，對改善腸道疾病有重要作用[10,11]。由此可見，雙歧桿菌可調節(jié)腸道菌群，維護正常菌群的平衡，抵御外源有害微生物的入侵。其作用機制可能是通過雙歧桿菌的定制阻力和競爭性抑制構成了防御屏障，其代謝物降解受體多糖產(chǎn)生有機酸，發(fā)揮了抑菌作用，另外自身代謝物可增加游離膽酸含量，抑制病原微生物生長，激活機體產(chǎn)生過氧化氫酶殺滅病原細菌等。其生理功能對緩解便秘和胃腸道功能障礙的患者有一定的治療意義[12]。

2.2 免疫調節(jié)與延緩衰老

機體自身免疫功能是通過對外來微生物的識別，抵御病原微生物入侵，防止感染的過程。隨年齡增長，人體免疫功能逐漸降低，造成人體自身免疫系統(tǒng)受損或退行性改變，引起感染性疾病。雙歧桿菌作為人體有益的細菌之一，具有免疫刺激作用，可促進細胞因子、特異性抗體和非特異性抗體的產(chǎn)生，激活機體免疫監(jiān)視能力，增強機體的抗病力[7]。通過雙歧桿菌對大鼠關節(jié)炎調節(jié)作用的試驗發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌制劑可通過抑制下調關節(jié)炎標記物的表達水平治療關節(jié)炎[13]。還可通過增加血液中超氧化物歧化酶的生物活性，促進機體內(nèi)自由基的清除，抑制血漿脂質過氧化，增強胸腺和脾臟的抗氧化活性、改變基因表達，提高免疫功能，延緩衰老[12,14]。雙歧桿菌能夠直接或間接地參與維生素B族、維生素D、維生素K和鐵離子的合成和吸收，調控腸道內(nèi)氨基酸和尿素的形成，降低人體血氨濃度[15]。因此，雙歧桿菌對增強機體的免疫功能、延緩衰老有重要意義。

2.3 抗腫瘤

隨著對雙歧桿菌研究的深入，眾多學者發(fā)現(xiàn)其在包括乳腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌等在內(nèi)的越來越多癌癥中發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。重組雙歧桿菌和WT1蛋白開發(fā)的疫苗，在白血病小鼠模型中發(fā)揮出顯著的抗腫瘤作用，其臨床可能性將會被進一步證實[17]。雙歧桿菌能夠通過肝臟代謝中葡萄糖醛酸結合過程，調控腸道菌群代謝，進一步調節(jié)細胞 亡、細胞分化，抑制細胞增殖，滅活致癌物活性，預防結腸癌的發(fā)生[18]。許多實體瘤都具有低氧和壞死的特性，雙歧桿菌能夠選擇性地定位于腫瘤缺氧區(qū)進行增殖，通過雙歧桿菌對乳腺癌腫瘤組織的特異性靶向作用，改變組織聲學特性，增強高強度聚焦超聲對腫瘤的抑制作用，這為治療乳腺癌提供了新的思路[19,20]。

2.4 調節(jié)脂肪代謝（降低膽固醇、改善蛋白質吸收）

脂肪代謝包括合成和分解兩個過程，兩者通過調控脂肪代謝相關基因和相關酶活性共同調節(jié)脂肪代謝過程[21]。雙歧桿菌可通過活化巨噬細胞分泌細胞因子，從而抑制前脂肪的成脂分化，介導調節(jié)脂肪代謝功能，對降低心血管疾病發(fā)病率具有重要意義[22]。眾所周知，動脈粥樣硬化及心腦血管疾病在老年人中發(fā)病率居高，降低膽固醇對于疾病治療起著重要的作用。腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌、消化鏈球菌等具有降解膽汁酸的作用，可減少膽酸與膽固醇的再吸收。因此，膽固醇和膽汁酸的代謝與腸道菌群密切相關，研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌可通過抑制膽固醇吸收，降低人體血液中甘油三酯和總膽固醇含量，對老年人心血管疾病預防及治療有重要的意義[23,24]。

2.5 營養(yǎng)調節(jié)

雙歧桿菌的營養(yǎng)作用很早就被證實。其可改善蛋白質的代謝，這種作用有利于嬰兒乳蛋白的吸收；自身通過代謝為人體提供必需的B族維生素、其他維生素和各種氨基酸；腸道內(nèi)的雙歧桿菌可產(chǎn)生有機酸，致使環(huán)境中pH值降低，有利于促進維生素D及鈣、鐵、鋅等元素的吸收，為機體提供營養(yǎng)物質[25]。重癥急性胰腺炎是一種高危的急腹癥，病情極易惡化、并發(fā)癥多，可引起患者繼發(fā)性多功能器官功能障礙，腸道 膜屏障功能損壞導致患者營養(yǎng)攝入困難，還可能導致繼發(fā)性感染和休克，極大地威脅患者的生命。研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌不僅能夠為患者改善菌群平衡、保護腸道完整性、提供腸內(nèi)營養(yǎng)，還能提高免疫功能，恢復腸道 膜屏障功能，防止細菌和內(nèi)毒素易位，降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率[26,27]。重癥腦癥也常常伴隨著吞咽困難、意識障礙等并發(fā)癥，由于長時間臥床進食或肢體癱瘓等原因可造成患者胃腸功能紊亂，導致機體出現(xiàn)營養(yǎng)不良、免疫功能低下等問題。益生菌可通過腸道營養(yǎng)為患者提供能量，維持正常的上皮細胞穩(wěn)定，促進恢復腸道和免疫功能[28]。由此可見，雙歧桿菌可以改善由于疾病導致的患者營養(yǎng)不良、腸道功能障礙等問題，對臨床治療效果的提高有很大幫助。

表2 雙歧桿菌相關制劑治療疾病機制

3 雙歧桿菌制劑

隨著對雙歧桿菌的研究深入，人們通過體外培養(yǎng)將其制成活菌制劑，已開發(fā)出多種微生態(tài)制劑，并已經(jīng)廣泛進入到人們的日常生活中。特別是人們對更高質量的益生菌乳制品的需求，使得雙歧桿菌成為非常有價值的添加劑。

3.1 在醫(yī)藥方面的應用

雙歧桿菌具有益生菌的優(yōu)勢，能夠維護腸道菌群平衡，建立生物學屏障機制，具有抵制外源有害菌入侵、為機體提供營養(yǎng)、抗氧性和耐酸性強等特性，已被制成多種微生態(tài)制劑使用[28～33]（表2）?，F(xiàn)國內(nèi)比較常見的雙歧桿菌制劑包括回春生膠囊、三株口服液、雙歧王、培菲康、金雙歧、生態(tài)源口服液、五株王功能液、威特、康健活性功能液、普樂拜爾等，具有改善腸道菌群、延緩衰老、增加鈣質吸收等功能，用于預防和治療疾病[34,35]。已有研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌活菌制劑對糖尿病、急性淋巴細胞白血病、新生兒黃疸等疾病有治療作用[30,31,36]。

3.2 食品

目前，國內(nèi)外利用雙歧桿菌作為益生菌應用到乳制品加工中，生產(chǎn)牛奶、酸奶、啤酒、冰淇淋、飲料、餅干等食品，以促進人體胃腸道的吸收，提供必要的維生素和微量元素。日本最早于1971年開發(fā)出首款雙歧桿菌制品，至今已開發(fā)出50多個乳制品[4]。雙歧桿菌還可作為發(fā)酵劑添加到面包中，減少食品中的抗營養(yǎng)因子，對人體發(fā)揮潛在營養(yǎng)作用[36]。雙歧桿菌食品類主要是酸奶、奶粉，其中酸奶中加入雙歧桿菌不僅能提高產(chǎn)力，縮短凝乳時間，酸奶的口感和味道也更容易被大眾接受，且可大規(guī)模生產(chǎn)。現(xiàn)在市面上可見的各種乳制品中很多是雙歧桿菌制品，其口感很受各年齡段人群的喜愛。

4 結語

雙歧桿菌作為一大類優(yōu)生細菌，眾多的生物學功能為腸道疾病治療提供了新的思路。其是非常有價值的膳食添加劑，也是醫(yī)藥衛(wèi)生方面的有效微生態(tài)制劑。隨著科學技術的不斷發(fā)展，對雙歧桿菌的研究，除了其自身的功能外，可以在基因組學方面加以重視，從而開發(fā)出更多類型的益生菌，為人類創(chuàng)造出更有價值的微生態(tài)制劑。