沙桐， 宗蘇玉， 胡梅新， 管小育， 吳城倫， 周子威， 胡浩然， 李露蘭， 陳仲清△

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(廣東廣州 510515)； 2南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣東廣州 510515)； 3于都縣第二人民醫(yī)院急診科(江西贛州 342300)

藥物鎮(zhèn)痛是重癥醫(yī)學(xué)科機(jī)械通氣的必要輔助治療措施[1]。經(jīng)典鎮(zhèn)痛藥物以阿片類受體激動(dòng)劑為主。傳統(tǒng)藥物芬太尼、嗎啡等應(yīng)用常使患者出現(xiàn)呼吸抑制、拔管延遲、血流動(dòng)力學(xué)不平穩(wěn)、惡心嘔吐等并發(fā)癥[1]。因此，亟待一種新型的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方案來減少或彌補(bǔ)這些藥物應(yīng)用上的不足。近年來新型阿片類受體藥物酒石酸布托啡諾(后簡(jiǎn)稱布托啡諾)日益受到關(guān)注[2-4]，但布托啡諾在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用尤其和其他鎮(zhèn)痛藥物的交替使用仍缺乏數(shù)據(jù)。因此，本研究以重癥醫(yī)學(xué)科術(shù)后機(jī)械通氣患者為對(duì)象，評(píng)價(jià)布托啡諾和芬太尼聯(lián)用的鎮(zhèn)痛效果和藥物不良反應(yīng)，試圖為后續(xù)布托啡諾的廣泛應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性病例對(duì)照研究方法。選取南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(綜合ICU)2018年2—12月收治的術(shù)后需行有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；預(yù)計(jì)超過機(jī)械通氣時(shí)間超過24 h的術(shù)后患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳；存在阿片藥物禁忌或?qū)θ魏窝芯克幬镆阎^敏史；有長(zhǎng)期使用阿片類藥物或阿片類成癮史；長(zhǎng)期飲酒或存在吸毒史；Child-Pugh C 級(jí)肝硬化、急性肝衰竭、嚴(yán)重的、已存在的實(shí)質(zhì)性肝病伴臨床顯著的門靜脈高壓；腎功能衰竭；無法獲取疼痛評(píng)分或其他數(shù)據(jù)缺失；機(jī)械通氣時(shí)間不足24 h；未獲得患者或家屬知情同意。對(duì)所有納入研究的患者采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)對(duì)患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于所有符合條件的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為芬太尼組、布托啡諾組和芬太尼交替布托啡諾組。入重癥醫(yī)學(xué)科時(shí)各組患者年齡、性別、體重、APACHEⅡ評(píng)分、格拉斯哥評(píng)分(GCS)、肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]、腎功能[血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)]、病史、病種及來源等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1～2。

表1 入ICU時(shí)患者的一般情況 例(%)

表2 入ICU時(shí)患者的生化檢查情況

1.2 研究方法 記錄各組患者的年齡、性別、體重、GCS、肝功能、腎功能、病史、病種及來源。最終107例患者納入研究，其中芬太尼組35例，布托啡諾組40例，芬太尼交替布托啡諾組32例。

1.2.1 鎮(zhèn)痛方法 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜目標(biāo)和流程參照2013版美國成人ICU疼痛、躁動(dòng)與譫妄(PAD)指南[1]。疼痛評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具(Critical Care Pain Observation Tool， CPOT)評(píng)分，目標(biāo)為0～2分，患者入重癥醫(yī)學(xué)科時(shí)生命體征平穩(wěn)后每小時(shí)進(jìn)行1次疼痛評(píng)分，當(dāng)CPOT評(píng)分> 2分時(shí)，增加鎮(zhèn)痛藥物。(1)芬太尼組以1 μg/kg為基礎(chǔ)負(fù)荷劑量，然后以0.5 mg稀釋至50 mL生理鹽水持續(xù)泵入，泵入速度為2～5 mL/h，視CPOT評(píng)分必要時(shí)可每次追加劑量10～50 μg。(2)布托啡諾組開始的劑量酒石酸布托啡諾以10 μg/kg負(fù)荷劑量，然后以0.5 mg稀釋至50 mL生理鹽水持續(xù)泵入，泵入速度為2～5 mL/h，視CPOT評(píng)分必要時(shí)可每次追加劑量100～500 μg。(3)芬太尼交替布托啡諾組入組24 h內(nèi)采用芬太尼負(fù)荷量和維持量，24 h后交替布托啡諾維持鎮(zhèn)痛，隨后芬太尼和布托啡諾隔天交替使用，其中的維持量均參照芬太尼組和布托啡諾組中的維持方案。

1.2.2 鎮(zhèn)靜方法 在充分鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上輔助鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜評(píng)估采用SAS(Riker Sedation-Agitation Scale)評(píng)分，目標(biāo)維持在3～4分。鎮(zhèn)靜藥物統(tǒng)一采用丙泊酚輸注和維持，以1 mg/(kg·h)為起始劑量泵入，并逐漸加減至達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜效果。如果SAS評(píng)分<2分，逐步減少丙泊酚劑量。各組患者在治療期間執(zhí)行每2 h評(píng)估鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜深度。

1.2.3 術(shù)后機(jī)械通氣的參數(shù)設(shè)置 術(shù)后患者通氣模式選擇同步間歇指令通氣(synchronized intermittent mandatory ventilation， SIMV)模式+容量控制(volume control，VC)+呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure，PEEP)+壓力支持(pressure support，PS)模式，潮氣量依據(jù)患者理想體重，選擇8～10 mL/kg，在肺容積減少的患者中選擇小潮氣量通氣4～8 mL/kg；呼吸頻率設(shè)定在10～15次/min；吸呼比設(shè)為1∶2；PEEP 5 cmH2O， PS 10 cmH2O， 吸氧濃度設(shè)定為40%。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及參數(shù) 分別記錄各組患者用藥前及用藥30 min和1、6、12、24、48 h的重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具(Critical Care Pain Observation Tool，CPOT)評(píng)分、鎮(zhèn)靜評(píng)估SAS評(píng)分、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、機(jī)械通氣時(shí)自主呼吸頻率(RRs)等。統(tǒng)計(jì)累計(jì)重癥醫(yī)學(xué)科機(jī)械通氣時(shí)間(定義為入ICU后累計(jì)機(jī)械通氣的時(shí)長(zhǎng))和脫機(jī)拔管時(shí)間(定義為計(jì)劃拔管至成功拔管的脫機(jī)時(shí)間，以min為單位)。記錄低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸抑制和惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)等。

2 結(jié)果

2.1 麻醉時(shí)長(zhǎng) 芬太尼組、布托啡諾組、芬太尼交替布托啡諾組的麻醉時(shí)長(zhǎng)分別為3.8(2.5，6.5)、3.0(2.0，5.8)、4.1(2.4，6.4)h，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 生命體征 各組用藥前MAP、HR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與芬太尼組比較，布托啡諾組患者用藥30 min時(shí)MAP和自主呼吸頻率均較高(P<0.05)，心率增加(P<0.05)；用藥1 h后，布托啡諾組的自主呼吸頻率仍高于芬太尼組(P<0.05)。而交替組與芬太尼組、布托啡諾組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同鎮(zhèn)痛方案組鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜評(píng)分、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和呼吸頻率的比較

2.3 鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜效果和藥物使用量 通過調(diào)整芬太尼或布托啡諾和丙泊酚，使各組患者均達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，各組相同時(shí)間點(diǎn)CPOT評(píng)分和SAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而芬太尼交替布托啡諾組中聯(lián)用丙泊酚的量進(jìn)一步下降(P<0.05)，且與芬太尼組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 患者機(jī)械通氣時(shí)間和重癥醫(yī)學(xué)科脫機(jī)拔管時(shí)間 與芬太尼組相比，布托啡諾組患者累積機(jī)械通氣時(shí)間、3 d內(nèi)及>3 d脫機(jī)拔管時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；芬太尼交替布托啡諾組機(jī)械通氣>3 d脫機(jī)拔管時(shí)間明顯縮短(P<0.05)，且芬太尼交替布托啡諾組機(jī)械通氣>3 d脫機(jī)拔管時(shí)間短于單純布托啡諾組(P<0.05)。見表5。

表4 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物的總劑量及機(jī)械通氣情況的比較

表5 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物的總劑量及機(jī)械通氣情況的比較

2.5 不良反應(yīng) 布托啡諾組出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、使用3 d內(nèi)呼吸抑制和嘔心嘔吐發(fā)生率均低于芬太尼組，但是布托啡諾使用>3 d內(nèi)呼吸抑制發(fā)生率高于芬太尼組的趨勢(shì)(P>0.05)；芬太尼交替布托啡諾組中的呼吸抑制發(fā)生率和惡心嘔吐均低于芬太尼組和布托啡諾組。然而，采用Fisher精確檢驗(yàn)(2×C)結(jié)果顯示，3組間的上述任意數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 不同鎮(zhèn)痛方案組不良反應(yīng)的比較 例(%)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)芬太尼交替布托啡諾能夠達(dá)到重癥醫(yī)學(xué)科機(jī)械通氣患者的滿意鎮(zhèn)痛效果，且該方案鎮(zhèn)靜藥物需求少、自主呼吸抑制減少且脫機(jī)拔管時(shí)間縮短。

既往研究表明布托啡諾是一種“高效”的鎮(zhèn)痛藥物，被廣泛用于各類手術(shù)鎮(zhèn)痛[5]。布托啡諾作為一種激動(dòng)-拮抗劑，存在κ、δ、μ阿片受體的交互作用，其與κ、δ、μ阿片受體的親和力分別為25∶4∶1[5]。布托啡諾鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的5～8倍，哌替啶的20倍[6]。本研究證實(shí)布托啡諾鎮(zhèn)痛效能相當(dāng)于嗎啡的5倍，為芬太尼的1/20(市售1 mg的布托啡諾鎮(zhèn)痛效價(jià)相當(dāng)于半只0.1 mg規(guī)格的芬太尼)。因此，布托啡諾的“高效”是針對(duì)嗎啡而言，與現(xiàn)在瑞芬太尼、舒芬太尼比較，它的鎮(zhèn)痛效價(jià)不高。然而，布托啡諾的效價(jià)或許需要更多研究來證實(shí)。

近年來，隨著研究的逐步深入，越來越多有關(guān)布托啡諾新特性逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)：布托啡諾具有抑制芬太尼類藥物誘導(dǎo)的咳嗽反應(yīng)[7]，預(yù)防依托咪酯誘導(dǎo)的肌陣攣[8]，緩解雷米芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏[9]，減少白血病治療過程中的多藥耐藥性產(chǎn)生等[10]。這些新特性的發(fā)現(xiàn)，不僅擴(kuò)大了布托啡諾的臨床使用范圍，也為日后布托啡諾的基礎(chǔ)研究提供了潛在方向。

據(jù)報(bào)道，相比于傳統(tǒng)的阿片類藥物，布托啡諾在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，很少發(fā)生呼吸抑制、惡心嘔吐、胃腸活動(dòng)減弱、平滑肌痙攣、尿潴留和成癮等不良反應(yīng)，這些源于布托啡諾獨(dú)特的作用機(jī)制[11-13]。布托啡諾主要激活κ受體，與傳統(tǒng)的μ受體激動(dòng)藥物如芬太尼等不同，布托啡諾具有很少的μ受體激動(dòng)作用[14]。μ受體分為μ1受體和μ2受體2個(gè)亞型，μ1激動(dòng)尤其是鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制，而μ2往往是呼吸抑制、軀體依賴、胃腸分泌蠕動(dòng)減少的主要原因[15]。傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物芬太尼鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，價(jià)錢便宜。遺憾的是芬太尼類藥物作用并不能選擇性激活μ1受體，也同時(shí)激活了μ2受體[15]。有研究甚至提示布托啡諾具有拮抗μ2受體的作用[14]，當(dāng)然這需要更詳細(xì)有力的機(jī)制來支持?？傊瑐鹘y(tǒng)芬太尼類藥物的缺陷為布托啡諾的臨床應(yīng)用提供了空間[15]。需要注意的是，布托啡諾作為一種相對(duì)新型的鎮(zhèn)痛藥物，市售仍然價(jià)格偏高，大量布托啡諾使用可能增加了患者的醫(yī)療成本。因此，結(jié)合芬太尼等藥物強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果，輔用布托啡諾的較少呼吸抑制等優(yōu)勢(shì)，可能是兼顧了高效、安全和成本。本研究證實(shí)，單用布托啡諾能夠?qū)崿F(xiàn)滿意的鎮(zhèn)痛效果，且較芬太尼組比較，減少了開始應(yīng)用30 min芬太尼出現(xiàn)的低血壓和自主呼吸抑制的發(fā)生。本研究設(shè)置了芬太尼交替布托啡諾組用于機(jī)械通氣的觀察，目的在于結(jié)合芬太尼和布托啡諾的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)各自的不足，探討出一種更為合理的鎮(zhèn)痛方案。本研究證實(shí)，布托啡諾表現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，它能在增強(qiáng)芬太尼鎮(zhèn)痛作用的基礎(chǔ)上減少了鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚的需求。盡管在不良反應(yīng)如呼吸抑制和惡心嘔吐的分析中，布托啡諾交替芬太尼組與單純應(yīng)用布托啡諾或芬太尼組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是與我們納入的樣本量較少有關(guān)，相信更大樣本量的研究更有助于明確該交替鎮(zhèn)痛方案在減少不良反應(yīng)的應(yīng)用前景。然而，我們并未設(shè)置布托啡諾交替芬太尼組，主要是考慮布托啡諾的經(jīng)濟(jì)性和芬太尼更快速的起效時(shí)間。未來研究關(guān)注兩者共同泵入或許是更優(yōu)的選擇。

值得注意的是，查閱Pubmed和google學(xué)術(shù)等外文檢索平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)國外布托啡諾應(yīng)用于重癥醫(yī)學(xué)科的報(bào)道較少。而國內(nèi)大部分研究表明，布托啡諾在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用能夠縮短患者的喚醒時(shí)間[16-18]。與這些報(bào)道不同，本研究發(fā)現(xiàn)布托啡諾的較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用也可能存在呼吸抑制明顯的趨勢(shì)。本研究表明單用布托啡諾超過3 d的患者，在停藥后擬脫機(jī)拔管的時(shí)間延長(zhǎng)，甚至超過了單純芬太尼治療組。提示布托啡諾的應(yīng)用不局限于“封頂效應(yīng)”，原因可能是由于布托啡諾對(duì)于多個(gè)受體的作用強(qiáng)度和效應(yīng)是不一致的，藥物蓄積作用也是比較明顯的，這些有待進(jìn)一步的機(jī)制研究來解釋，也可能是未來一個(gè)重要的研究方向。