曹 娟

蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 安徽蚌埠 233000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是嚴(yán)重危害人民身體健康的重要慢性呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)包括咳嗽、咳痰、氣短和喘息，是一種進(jìn)行性發(fā)展疾病。COPD伴隨氣道等呼吸系統(tǒng)慢性炎癥，以中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等浸潤為主，部分患者痰液還發(fā)生嗜酸粒細(xì)胞的增多的現(xiàn)象[1]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素[2-3]，是COPD治療的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素(ICS)已經(jīng)成功治療哮喘，但是在COPD的作用方面還沒有得到很好的研究。M受體阻斷劑在COPD治療方面的應(yīng)用已經(jīng)成熟[4]，但是，為了更好地研發(fā)推廣新型M受體阻斷劑的應(yīng)用，本研究分析了糖皮質(zhì)激素和M受體阻斷劑(噻托溴銨)對(duì)不同分型慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者臨床癥狀和氣道炎癥的影響，進(jìn)而研究氣道炎癥的發(fā)生機(jī)制，為M受體阻斷劑治療COPD的研究提供更豐富的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取安徽省蚌埠市蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2019年度因慢性阻塞性肺疾病(COPD)就診的COPD加重期患者為研究對(duì)象，采集病史并完善相關(guān)檢查；按照慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實(shí)踐版·2018)[5]進(jìn)一步篩選試驗(yàn)對(duì)象，共104例患者，其中男62例，女42例，年齡50～79歲，平均(61.35±11.17)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：無支氣管哮喘病史，未發(fā)生支氣管擴(kuò)張；無其它任何危及生命的疾?。?個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行糖皮質(zhì)激素及M受體阻斷劑給藥治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)[6]：病情較重，出現(xiàn)呼吸衰竭、肺性腦病不能完成試驗(yàn)者；精神狀態(tài)差，不能配合完成試驗(yàn)者；患有影響藥物療效判定的其它肺病者。

1.2設(shè)計(jì)和分組 采用完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，通過隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器將104例患者隨機(jī)分為兩組(n=52)：觀察組(連續(xù)6周使用噻托溴銨，18μg/次，1次/天[6])和對(duì)照組(連續(xù)6周吸入倍氯米松氣霧劑，250μg/次，3次/天[6])。

1.3方法 治療前，對(duì)所有患者進(jìn)行肺功能和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。測(cè)定第1秒用力呼吸容積(FEV1)和FEV1占預(yù)計(jì)值百分比，記錄臨床癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分；再取誘導(dǎo)痰，處理后分析白三烯B4(LTB4)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)含量，完成痰細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類[6]。按照上述分組情況給藥治療后，再次進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和分析。方法如下：①肺功能檢查[6]。請(qǐng)患者封住鼻孔后將口接管放入嘴中，平靜呼吸數(shù)次，吸氣至肺總量(TLC)位后快速排空。隨即測(cè)定患者FEV1及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比。試驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行3次，取最佳值。②臨床癥狀評(píng)分。參照鄧永明[7]標(biāo)準(zhǔn)修定，包括咳嗽次數(shù)、咳痰量和氣促程度。得分越低表明受試者臨床癥狀越好，病情越輕。③生活質(zhì)量評(píng)分。參照何梅[8]方法修定，包括氣促對(duì)患者日常生活的影響、患者的疲勞程度和情緒狀況。得分越低表明受試者生活質(zhì)量越好。④痰的誘導(dǎo)及處理。用高滲鹽水沙丁胺醇?xì)忪F劑壓縮霧化，使患者吸入得到痰液。將收集到的痰液去唾液后，按照標(biāo)準(zhǔn)處理后，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板進(jìn)行細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù)，同時(shí)檢測(cè)其中細(xì)胞因子的含量。⑤按痰嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果分別將觀察組、對(duì)照組患者分為A、B兩組：A組痰嗜酸粒細(xì)胞記數(shù)≥3%；B組為中性粒細(xì)胞明顯升高，且痰液嗜酸粒細(xì)胞記數(shù)<3%[9]。⑥噻托溴銨及必可酮的使用方法，嚴(yán)格按照說明書應(yīng)用。⑦LTB4、TNF-α及MMP-9的檢測(cè)。嚴(yán)格按照試劑盒的說明，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定各因子含量。

2 結(jié)果

104例受試者均成功完成了實(shí)驗(yàn)，其中觀察組52例(A組22例，B組30例)，對(duì)照組52例(A組24例，B組28例)。治療前，兩組患者個(gè)體之間無顯著性差異(P>0.05)；治療期間，患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用。

表1 治療前兩組患者基本情況

治療后，觀察組(A、B組)和對(duì)照組(A組)臨床癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分均下降，與治療前相比具有顯著性差異(P<0.05)；對(duì)照組(B組)臨床癥狀評(píng)分下降，與治療前相比有顯著性差異(P<0.05)，生活質(zhì)量評(píng)分沒有明顯變化，與治療前相比無顯著性差異(P>0.05)。所有受試者治療后FEV1、FEV1%具有顯著性差異(P<0.05)。但是，只有觀察組B組中性粒細(xì)胞及對(duì)照組A組嗜酸粒細(xì)胞具有顯著性差異(P<0.05)，其它各細(xì)胞變化均無顯著差異性(P>0.05)。另外，觀察組A組白三烯B4(LTB4)具有顯著性差異(P<0.05)，其它情況均無顯著性差異(P>0.05)。

表2 觀察組慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試評(píng)分比較(分，

表3 對(duì)照組慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試評(píng)分比較(分，

3 討論

COPD患病率和病死率逐年升高，為家庭和社會(huì)帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。急性加重期患者在短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、喘息加重、咳膿性痰和發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)；穩(wěn)定期患者癥狀輕微，比較穩(wěn)定。

COPD的發(fā)病機(jī)理還不是完全清楚，診斷主要依據(jù)病史、實(shí)驗(yàn)室檢查等多方面綜合進(jìn)行。其中，肺功能檢查對(duì)COPD的診斷具有非常重要的意義。FEV1的測(cè)定可提供決定性參數(shù)，與臨床癥狀保持較好的一致性。FEV1、FEV1%的降低可以診斷為氣流阻塞，肺功能障礙。LTB4主要源于活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這兩種細(xì)胞是引發(fā)COPD炎癥的重要參與細(xì)胞，病發(fā)時(shí)能夠釋放腫瘤壞死因子TNF-α，對(duì)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞造成傷害。通過檢測(cè)LTB4的表達(dá)水平能夠判斷氣道炎癥狀態(tài)。LTB4水平顯著下降時(shí)，表明治療起到一定效果，病情逐漸穩(wěn)定。同理，TNF-α的檢測(cè)水平用于指示患者病情狀態(tài)，在COPD急性加重期中含量最高。MMP-9對(duì)保持肺功能的正常起到關(guān)鍵作用，過度分泌時(shí)，容易引發(fā)肺氣腫、COPD、支氣管哮喘等肺泡疾病[10]。

M受體阻斷劑是一種抗膽堿能藥物，能夠用于呼吸疾病的治療。噻托溴銨是近年研發(fā)得到的新型選擇性M受體阻斷劑，在COPD的治療中發(fā)揮了重要作用。它能夠有效改善呼吸問題，提高患者生活質(zhì)量和肺功能，特別對(duì)急性加重期COPD患者具有很好療效。

糖皮質(zhì)激素主要用于COPD急性加重患者的癥狀控制，已經(jīng)取得了顯著抗炎療效。但是，糖皮質(zhì)激素用于COPD具有負(fù)效應(yīng)，容易導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量的失調(diào)[11]。因此，糖皮質(zhì)激素的使用需要謹(jǐn)慎，不可以過度使用。

本研究表明，連續(xù)給藥6周后，觀察組(噻托溴銨組)COPD患者臨床癥狀得到減輕，生活質(zhì)量和肺功能得到提高；B組受試者中性粒細(xì)胞數(shù)顯著性降低(P<0.05)，其它細(xì)胞包括A組受試者各種細(xì)胞情況無顯著變化。說明噻托溴胺能夠減輕COPD患者氣道中性粒細(xì)胞的炎癥浸潤。對(duì)照組連續(xù)6周給藥后，患者臨床癥狀減輕，肺功能明顯提高(P<0.05)，但B組的生活質(zhì)量無顯著改善；A組受試者嗜酸粒細(xì)胞數(shù)顯著降低(P<0.05)，其它細(xì)胞包括B組各種細(xì)胞無明顯改變，說明糖皮質(zhì)激素能夠減少嗜酸粒細(xì)胞數(shù)目，改善臨床癥狀，對(duì)治療嗜酸性氣道炎取得較好效果。研究還發(fā)現(xiàn)，B組受試者(中性粒細(xì)胞為主)LTB4水平顯著性下降(t=6.300，P<0.05)，TNF-α無顯著變化，說明噻托溴銨在減輕中性粒細(xì)胞浸潤的同時(shí)，還能通過降低LTB4的方式緩解COPD患者的氣道炎癥。而所有受試者M(jìn)MP-9沒有顯著變化，說明噻托溴銨和糖皮質(zhì)激素均無法調(diào)節(jié)MMP-9的失衡。

由于糖皮質(zhì)激素在COPD患者治療中的不良反應(yīng)不是很明顯，可以根據(jù)患者體內(nèi)細(xì)胞情況，選擇性吸入糖皮質(zhì)激素或噻托溴銨進(jìn)行急性治療。本次研究，為細(xì)胞水平進(jìn)行COPD患者治療方案選擇提供了理論依據(jù)，為COPD的急性治療做出了貢獻(xiàn)。