陳小聰 周建平 李偉陽(yáng) 葉志彬 陳國(guó)標(biāo)

【摘要】 目的：探討血清腫瘤相關(guān)細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖鏈抗原199（CA199）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）對(duì)食管癌的診斷與治療效果評(píng)估價(jià)值。方法：回顧性分析2016年1月-2019年

10月在本院進(jìn)行治療的食管癌患者80例（病例組）及同時(shí)段的健康體檢者80例（對(duì)照組）的資料，分析兩組血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度。結(jié)果：病例組血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同病理分期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度均高于Ⅰ期患者，Ⅲ、Ⅳ期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度均高于Ⅱ期患者，Ⅳ期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度均高于Ⅲ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。使用血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度對(duì)食管癌進(jìn)行診斷，最佳截?cái)嘀捣謩e為2.88 ng/mL、68.80 U/mL和

1.23 μg/L，約登指數(shù)分別為76.25%、58.75%和72.50%。治療后，病例組血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度可以作為食管癌診斷與治療效果的參考指標(biāo)，但是需要進(jìn)行大規(guī)模人群試驗(yàn)的驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 食管癌 糖鏈抗原199 腫瘤相關(guān)細(xì)胞角蛋白19片段 鱗狀細(xì)胞癌抗原

[Abstract] Objective： To explore the evaluation value of serum tumor-associated cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1）， carbohydrate antigen 199 （CA199） and squamous cell carcinoma antigen （SCC） in the diagnosis and treatment of esophageal carcinoma. Method： The data of 80 patients （the case group） with esophageal cancer treated in the hospital from January 2016 to October 2019 and 80 healthy persons （the control group） in the same period were analyzed retrospectively. The serum concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC in two groups were analyzed. Result： The serum concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC in the case group were all higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum CYFRA21-1， CA199 and SCC in patients with different pathological stages compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. The concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC in patients with stage Ⅱ， Ⅲ and Ⅳ were higher than those in patients with stage Ⅰ， the concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC in patients with stage Ⅲ and Ⅳ were higher than those in patients with stage Ⅱ， and the concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC in patients with stage Ⅳ were higher than those in patients with stage Ⅲ， the differences were statistically significant （P<0.05）. For the diagnosis of esophageal cancer， the optimal cut-off values of serum CYFRA21-1， CA199 and SCC were 2.88 ng/mL，68.80 U/mL and 1.23 μg/L， respectively， Youden index were 76.25%， 58.75% and 72.50%. After treatment， the serum concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC in the case group were all lower than those of before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Serum concentrations of CYFRA21-1， CA199 and SCC can be used as reference indexes for the diagnosis and treatment of esophageal cancer， but need to be verified by large-scale population trials.

[Key words] Esophageal cancer Carbohydrate antigen 199 Tumor-associated cytokeratin 19 fragmentSquamous cell carcinoma antigenFirst-authors address： Dongguan Peoples Hospital， Dongguan 523000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.18.003

在諸多惡性腫瘤中，食管癌屬于比較高發(fā)而且惡性程度較高的一種[1]。近些年的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)人群的食管癌發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)了0.007%[2-3]。食管癌的惡性程度比較高，遠(yuǎn)期生存率較低，患者的生存時(shí)間中位數(shù)不到32個(gè)月[4-5]。研究數(shù)據(jù)顯示，治療時(shí)間越早的患者其手術(shù)根治率也會(huì)出現(xiàn)較為明顯的提升[6]。對(duì)于食管癌的診斷方法已經(jīng)有了較多的研究，目前仍然以病理檢查為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該種方法的某些弊端，如操作難度大、創(chuàng)傷重等，也限制了患者的接受程度。近些年來(lái)，利用血清標(biāo)志物對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行診斷和療效監(jiān)測(cè)已成為一個(gè)研究的熱點(diǎn)所在。腫瘤標(biāo)記物糖鏈抗原199（CA199）、腫瘤相關(guān)細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）均為腫瘤細(xì)胞在增殖的過(guò)程中所分泌出來(lái)的細(xì)胞碎片。在多種類(lèi)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血清中，以上三種因子均會(huì)出現(xiàn)較為明顯的增高[7-10]。本研究選擇食管癌患者的資料進(jìn)行分析，對(duì)血清CYFRA21-1、CA199和SCC對(duì)食管癌的診斷與治療效果評(píng)估價(jià)值進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月-2019年10月在本院進(jìn)行治療的食管癌患者80例（病例組）及同時(shí)段的健康體檢者80例（對(duì)照組）的資料。（1）患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)或者組織學(xué)最后確診為食管癌;②接受三種血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)之前，從未進(jìn)行任何免疫治療或者化療;③按照醫(yī)院的方案進(jìn)行治療，依從性良好，并且可以提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。（2）患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法區(qū)分病理類(lèi)型;②合并其他嚴(yán)重疾病。

（3）健康體檢者納入標(biāo)準(zhǔn)：①與患者同時(shí)間段至醫(yī)院進(jìn)行健康體檢;②體檢結(jié)果未見(jiàn)異常，或所罹患疾病同本研究目的無(wú)關(guān);③體檢時(shí)進(jìn)行腫瘤篩查，抽血對(duì)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)（CA199、CYFRA21-1、SCC）。（4）健康體檢者排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)間內(nèi)參加其他醫(yī)學(xué)項(xiàng)目研究;②具有研究者認(rèn)為需要排除的其他情況。本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 方法 （1）對(duì)對(duì)照組健康體檢時(shí)、病例組治療前后血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度進(jìn)行檢測(cè)，抽取空腹肘部靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心20 min后取上層血清，放入-50 ℃低溫冰箱內(nèi)待用。使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的AU5800全自動(dòng)生化儀，利用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)CYFRA21-1、CA199和SCC濃度進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海泰康生物科技有限公司，儀器和試劑盒使用方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。（2）病例組患者給予相應(yīng)的治療，采用胸腹腔鏡聯(lián)合Ivor-Lewis食管癌根治術(shù)完成原發(fā)病灶切除，術(shù)后采用標(biāo)準(zhǔn)TP方案進(jìn)行化療：第

1天給予靜脈滴注紫杉醇（生產(chǎn)廠家：南開(kāi)允公藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067037，規(guī)格：25 mL∶150 mg），劑量為130 mg/m2，第1～3天給予靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)廠家：貴州漢方制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020273，規(guī)格：50 mL∶順鉑50 mg與氯化鈉450 mg），劑量為75 mg/m2。3周為一療程，患者均完成3個(gè)療程的化療。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度;（2）比較不同病理分期食管癌患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度;（3）分析血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度對(duì)食管癌診斷價(jià)值;（4）比較病例組治療前后血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，利用ROC曲線的方法對(duì)診斷價(jià)值進(jìn)行計(jì)算;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、平均年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度比較 病例組血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），

2.3 不同病理分期食管癌患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度比較 病例組中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別有35、22、13、10例。不同病理分期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度均高于Ⅰ期，Ⅲ、Ⅳ期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度均高于Ⅱ期，Ⅳ期患者血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度均高于Ⅲ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度對(duì)食管癌的診斷價(jià)值 使用血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度對(duì)食管癌進(jìn)行診斷，最佳截?cái)嘀捣謩e為2.88 ng/mL、68.80 U/mL和1.23 μg/L，約登指數(shù)分別為76.25%、58.75%和72.50%，見(jiàn)表4和圖1。

2.5 病例組治療前后血清CYFRA21-1、CA199和SCC的濃度比較 治療后，病例組血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

有研究結(jié)果顯示，在全球范圍內(nèi)，超過(guò)45歲的吸煙人群中，食管癌的發(fā)病率比正常人群的數(shù)值增高四倍以上[11]。食管癌的早期診斷和治療可以提升患者的治療效果與預(yù)后，但是無(wú)法進(jìn)行早期的診斷是困擾著醫(yī)務(wù)工作者的一個(gè)難題。大部分食管癌患者確診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)治療后的5年生存率僅為20%～25%，但是食管癌早期診斷后手術(shù)治療的5年生存率可達(dá)70%[12-13]。因此尋找早期對(duì)食管癌患者進(jìn)行診斷的方法和指標(biāo)，對(duì)于該種疾病的治療和預(yù)后有著重要的指導(dǎo)意義。雖然影像學(xué)獲取結(jié)果相對(duì)容易，但是誤診率與漏診率也較高，手術(shù)病理的方法雖然結(jié)果可信度高，但是操作難度大，創(chuàng)傷重，花費(fèi)高，也不可能在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)進(jìn)行[13-14]。

血清腫瘤標(biāo)志物是特征性的存在于惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)或者直接由惡性腫瘤細(xì)胞所生成，是人體對(duì)于腫瘤細(xì)胞的刺激反應(yīng)而生成的一種物質(zhì)，可以對(duì)腫瘤的發(fā)生，發(fā)展情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。CYFRA21-1是部分惡性腫瘤細(xì)胞骨架的主要組成成分，在食管癌細(xì)胞的異常增殖過(guò)程中，CYFRA21-1以外分泌的方式釋放進(jìn)入血液，導(dǎo)致患者血清中的濃度增高。CA199是糖蛋白家族中的成員之一，在癌細(xì)胞的增殖過(guò)程之中，該因子的合成速度將會(huì)出現(xiàn)上升，而在惡性腫瘤凋亡之后，隨著細(xì)胞的破裂，該因子被釋放進(jìn)入血液[15]。SCC作為一種糖蛋白，含有14個(gè)蛋白片段，主要分布在人體的肺部，咽部和食管等部分，為食管鱗狀細(xì)胞的特異性抗原，人體內(nèi)SCC的表達(dá)程度與腫瘤細(xì)胞的活躍程度之間呈正相關(guān)，特別是對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)記作用較為突出[16-17]。

在本研究結(jié)果中，病例組血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示在食管癌細(xì)胞的增殖過(guò)程中，惡性腫瘤細(xì)胞釋放的CYFRA21-1、CA199與SCC的數(shù)量均增加，導(dǎo)致釋放入血的量上升，從而血清中的濃度也出現(xiàn)上升，提示三種因子與腫瘤的惡性程度之間高度相關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，這些指標(biāo)呈持續(xù)性的上升，這也為利用該類(lèi)指標(biāo)對(duì)患者的疾病情況監(jiān)測(cè)打下了理論基礎(chǔ)。這三種指標(biāo)對(duì)食管癌患者的診斷價(jià)值結(jié)果表明均比較理想，而且三種指標(biāo)均表現(xiàn)為診斷的特異度較高，有利于作為確診指標(biāo)使用，建議將三種指標(biāo)進(jìn)行綜合使用并結(jié)合患者的實(shí)際臨床情況進(jìn)行綜合判斷。治療后，病例組血清CYFRA21-1、CA199和SCC濃度均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這也符合了病情的改變與血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的濃度變化相一致的要求，提示這三種因子的血清濃度可以作為治療效果評(píng)估的指標(biāo)。

綜上所述，血清CYFRA21-1，CA199和SCC濃度可以作為食管癌的診斷與治療效果的參考指標(biāo)，但是需要進(jìn)行大規(guī)模人群試驗(yàn)的驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-04-24） （本文編輯：姬思雨）