張玉斗　袁霞

[摘要]目的 評價(jià)復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、萬方、維普、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，時間為自建庫以來至2019年7月3日，納入有關(guān)復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的隨機(jī)對照試驗(yàn)，應(yīng)用Revman 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果 共有9項(xiàng)研究，合計(jì)1340例患者。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI（1.11，1.19），P<0.000 01];治療組治療后的咳嗽評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.34，95%CI（-0.41，-0.28），P<0.000 01];兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.73，95%CI（0.37，1.47），P=0.38]。結(jié)論 復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的效果確切，安全可靠，但由于現(xiàn)有研究的樣本量小，質(zhì)量不高，尚需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

[關(guān)鍵詞]呼吸道感染后咳嗽;復(fù)方甲氧那明膠囊;治療;Meta分析

[中圖分類號] R562? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（a）-0007-04

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of Compound Methenamin Capsules in the treatment of cough after respiratory infection. Methods Databases such as PubMed， Wanfang， CQVIP， and China National Knowledge Infrastructure （CNKI） were searched by computer from the establishment to July 3， 2019. The randomized controlled trials involving Compound Methenamin Capsules in the treatment of cough after respiratory infection were included， and Revman 5.3 was used for data analysis. Results There were 9 studies with a total of 1340 patients. Meta-analysis results showed that the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （RR=1.15， 95%CI [1.11， 1.19]， P<0.000 01）. The cough score of the treatment group after treatment was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （MD=-0.34， 95%CI [-0.41， -0.28]， P<0.000 01）. There was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （RR=0.73， 95%CI [0.37， 1.47]， P=0.38）. Conclusion Compound Methenamin Capsules are effective and safe in the treatment of cough after respiratory infection. However， due to the small sample size and low quality of existing studies， more large-sample， high-quality and multi-center clinical studies are needed to confirm it.

[Key words] Cough after respiratory infection; Compound Methenamin Capsules; Treatment; Meta-analysis

感染后咳嗽是指急性呼吸道感染后，感染本身急性期癥狀消失，咳嗽仍然遷延不愈持續(xù)3～8周，甚至更長時間[1]。感染后咳嗽的主要原因是病毒感染引起的氣道非特異性炎癥，少數(shù)患者存在短暫的氣道高反應(yīng)性[2-3]。頻繁地咳嗽嚴(yán)重影響了患者的生活、工作和學(xué)習(xí)。復(fù)方甲氧那明膠囊是用于治療支氣管哮喘和喘息性支氣管炎，以及其他呼吸系統(tǒng)疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等癥狀的藥品。其中含鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏[4-5]。目前有許多學(xué)者對復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽進(jìn)行研究[6-14]，但研究結(jié)果不盡相同。本研究對近年來復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，以期得到復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的確切效果及安全性，為臨床治療感染后咳嗽提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型? 隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象? 臨床試驗(yàn)納入的患者有明確的感冒病史伴有咳嗽癥狀，年齡、性別不限。X線胸片無明顯異常，無其他肺部疾患。心率、血壓、血常規(guī)檢查均正常。

1.1.3干預(yù)措施? 治療組給予復(fù)方甲氧那明膠囊，對照組給予阿奇霉素或右美沙芬等。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)? 總有效率、咳嗽癥狀評分、不良反應(yīng)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表;無對照組;資料不全;其他治療藥物對照。

1.3文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、萬方、維普、知網(wǎng)（Cnki）數(shù)據(jù)庫，時間為自建庫以來至2019年7月3日。中文檢索詞為“感冒后咳嗽”“感染后咳嗽”“復(fù)方甲氧那明膠囊”“阿斯美”;英文檢索詞為“post-infection cough”“cough after respiratory infection”“cough post influenza”“Compound Methoxyphenamine Capsules”“Asmeton”。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合的文獻(xiàn)，如遇不一致通過討論解決，提取資料主要如下。①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期;②研究特征：研究對象的一般情況、干預(yù)措施;③結(jié)局觀測指標(biāo)：總有效率、咳嗽癥狀評分、不良反應(yīng)。

1.5質(zhì)量評價(jià)

納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)[15]，主要有隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法（研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者）;不完整數(shù)據(jù)報(bào)告;選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他來源的偏倚。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Revman 5.3、Stata 11.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)中的咳嗽癥狀評分為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量;總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率屬于計(jì)數(shù)資料，采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量;各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P>0.05，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.05，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源。應(yīng)用Egger線性回歸法和Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索

初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)115篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，最終納入9篇[6-14]文獻(xiàn)，檢索流程見圖1。

2.2納入研究基本特征

納入的9項(xiàng)[6-14]研究，共1340例患者，治療組采用甲氧那明，對照組采用阿奇霉素或右美沙芬、噴托維林，其中8項(xiàng)研究[6-10，12-14]療程為1周，1項(xiàng)[11]為2周，結(jié)局觀察指標(biāo)為總有效率、咳嗽癥狀評分、不良反應(yīng)（表1）。

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

9篇[6-14]研究中，只有2篇[7，12]研究進(jìn)行了隨機(jī)分配方案，所有研究都沒有對分配隱藏和盲法進(jìn)行詳細(xì)的描述，為低質(zhì)量文獻(xiàn)（圖2～3）。

2.4 Meta分析

2.4.1總有效率的Meta分析? 納入所有文獻(xiàn)[6-14]報(bào)道了總有效率，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI（1.11，1.19），P<0.000 01]（圖4）。

2.4.2治療后咳嗽癥狀評分的Meta分析? 有7篇文獻(xiàn)[7-10，12-14]報(bào)道了治療后咳嗽癥狀評分，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示，治療組治療后的咳嗽評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.34，95%CI（-0.41，-0.28），P<0.000 01]（圖5）。

2.4.3不良反應(yīng)的Meta分析? 有8篇文獻(xiàn)[6-7，9-14]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.73，95%CI（0.37，1.47），P=0.38]（圖6）。

2.4.4發(fā)表偏倚的分析? 繪制漏斗圖是識別發(fā)表性偏倚的常用方法之一?？傆行蔒eta分析的漏斗圖左右基本對稱（圖7），提示存在發(fā)表偏倚的可能性不大。通過Stata 11.0軟件對漏斗圖進(jìn)行精確檢驗(yàn)，Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)所得P=0.917，Egger線性回歸法所得P=0.609，均提示無明顯發(fā)表偏倚。

2.4.5敏感性分析? 通過Stata 11.0軟件得到總有效率的敏感性分析圖，顯示刪除每一項(xiàng)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)的合并總有效率均在總的合并總有效率的95%CI內(nèi)，都沒有從根本上改變結(jié)果，所以總有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可信（圖8）。

3討論

呼吸道感染后咳嗽是亞急性咳嗽的主要病因，2016年中國的一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，亞急性咳嗽患者中約38%病因?yàn)楹粑栏腥竞罂人訹2]。新版咳嗽指南[3]對感染后咳嗽的建議：咳嗽輕微者，一般不需治療，可自行緩解;劇烈咳嗽，不主張抗生素和激素治療，復(fù)方甲氧那明膠囊治療有效，中藥方藥也有不錯的效果。周新等[4]通過多中心臨床研究，發(fā)現(xiàn)甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的效果顯著，起效時間快。復(fù)方甲氧那明膠囊為復(fù)方制劑，其中氨茶堿松弛支氣管平滑肌，抑制炎性介質(zhì)釋放，促進(jìn)排痰抗炎;甲氧那明提高氣道對β受體的敏感性，那可丁解除支氣管痙攣，具有外周鎮(zhèn)咳作用，氯苯那敏具有抗過敏減輕炎癥的作用[5]。

本研究系統(tǒng)評價(jià)納入的9篇文獻(xiàn)，均報(bào)道了復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的總有效率，7篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后咳嗽癥狀評分，8篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI（1.11，1.19），P<0.000 01];治療組治療后的咳嗽評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.34，95%CI（-0.41，-0.28），P<0.000 01];兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.73，95%CI（0.37，1.47），P=0.38]。提示復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽效果確切，安全可靠。但是，由于各研究所納入的患者年齡、性別、病程存在一定的差異，使各研究之間存在一定的臨床異質(zhì)性，一定程度上也影響了對復(fù)方甲氧明的臨床療效的評價(jià)，由于各研究的樣本較小，質(zhì)量不高，9項(xiàng)研究只有2項(xiàng)進(jìn)行了嚴(yán)格的隨機(jī)數(shù)字分組。因此，復(fù)方甲氧那明膠囊治療呼吸道感染后咳嗽的臨床效果尚需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

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（收稿日期：2019-11-21? 本文編輯：任秀蘭）