謝愛(ài)澤 呂超 石清蘭 毛德文 柏文婕 陳月橋

[摘要] 肝纖維化是由多種病因?qū)е赂蝺?nèi)結(jié)締組織異常增生的病理生理過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)有效的治療方法預(yù)防或減緩肝纖維化的進(jìn)程。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)肝纖維化的進(jìn)程有著獨(dú)特療效，中藥通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞活化、調(diào)控脂肪細(xì)胞因子、減輕肝臟炎性反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激、抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化等方式拮抗肝纖維化;針灸可以改善機(jī)體免疫功能，改善肝臟功能狀態(tài)，阻斷肝纖維化進(jìn)展。本文將中醫(yī)藥對(duì)肝纖維化發(fā)病機(jī)制的相關(guān)影響進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 中藥;針刺;肝纖維化;機(jī)制;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0034-04

Research progress on prevention and treatment of liver fibrosis by traditional Chinese medicine

XIE Aize1? ?LYU Chao2? ?SHI Qinglan3? ?MAO Dewen3? ?BAI Wenjie2? ?CHEN Yueqiao3

1.The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530021， China; 2.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530200， China; 3.the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530023， China

[Abstract] Liver fibrosis is a pathophysiological process of abnormal hyperplasia of intrahepatic connective tissue caused by a variety of causes. Its pathogenesis is complex， and there is no effective treatment to prevent or slow down the process of liver fibrosis. In recent years， studies have found that traditional Chinese medicine has a unique therapeutic effect on the process of liver fibrosis. Traditional Chinese medicine antagonizes liver fibrosis by inhibiting the activation of hepatic stellate cells， regulating adipocytokines， alleviating liver inflammatory response， improving oxidative stress， inhibiting the capillarization of sinusoidal endothelial cells， etc.; acupuncture and moxibustion can improve the immune function of the body， improve the state of liver function， and block liver fibrosis progress of liver fibrosis. This paper reviews the effects of traditional Chinese medicine on the pathogenesis of liver fibrosis.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Acupuncture; Liver fibrosis; Mechanism; Research progress

肝纖維化是由各種致病因子對(duì)肝臟進(jìn)行持續(xù)性損害，導(dǎo)致過(guò)度的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積和纖維性瘢痕形成的病理生理過(guò)程，纖維化的過(guò)程長(zhǎng)期持續(xù)會(huì)破壞正常的肝臟結(jié)構(gòu)和肝細(xì)胞的生理功能，并逐漸發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年超過(guò)100萬(wàn)人死于肝纖維化導(dǎo)致的終末期肝病[1]。目前臨床上肝纖維化單一的靶向治療藥物副作用大，效果不明顯。近年來(lái)，中醫(yī)藥干預(yù)肝纖維化收到一些獨(dú)到的治療效果。廣義的中藥包括中藥復(fù)方、單味藥和提取物。一些經(jīng)典中藥復(fù)方如扶正化瘀膠囊/片劑、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方861合劑等對(duì)治療肝纖維化取得顯著效果[2]。某些中藥的活性成分如姜黃素、綠原酸、黃芪甲苷或中藥提取物如生物堿、總黃酮、總皂苷等均有較好的抗肝纖維化作用[3]。中藥干預(yù)肝纖維化的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抑制肝星狀細(xì)胞（HSCs）活化、調(diào)控脂肪細(xì)胞因子、減輕肝臟炎性反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激、抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化等方面。針灸可以改善機(jī)體免疫功能，改善肝臟功能狀態(tài)，阻斷肝纖維化進(jìn)展。

1 中藥對(duì)肝纖維化的作用及機(jī)制

1.1 抑制HSCs活化和誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡

HSCs位于正常肝臟的Disse空間，在生理狀態(tài)下，HSCs表現(xiàn)為不增殖的靜止表型，主要功能是維生素A和其他類維生素A的儲(chǔ)存;當(dāng)肝損傷后，HSCs由靜止表型轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹钠交〖?dòng)蛋白（α-SMA）陽(yáng)性表型。這些細(xì)胞具有高的增殖指數(shù)，是纖維膠原蛋白和ECM的主要來(lái)源。因此抑制HSCs活化和誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡，是抗肝纖維化的潛在靶點(diǎn)[4]。在肝纖維發(fā)生的機(jī)制中，生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)在HSCs的活化中具有重要作用。血小板衍生的生長(zhǎng)因子（PDGF）是一種重要的促有絲分裂因子，具有刺激HSCs分裂增殖轉(zhuǎn)化為肌纖維樣母細(xì)胞的能力，肌纖維樣母細(xì)胞合成大量ECM沉積于肝細(xì)胞間質(zhì)，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生[5]，因此PDGF受體抑制劑可能是抑制肝纖維化藥物研究的潛在靶點(diǎn)。同樣，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可以通過(guò)酪氨酸激酶的活化以及酪氨酸殘基的自磷酸化，以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展[6]。

吳燦等[7]研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可以降低ɑ-SMA的表達(dá)，抑制HSCs的激活，降低ECM合成來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。揭磊等[8]發(fā)現(xiàn)松果體分泌的活性物質(zhì)褪黑素能抑制α-SMA、PDGF受體（PDGFR）的表達(dá)，進(jìn)而抑制HSCs內(nèi)自噬，達(dá)到抗肝纖維化的作用。陳蘭羽等[9]研究發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯可以改善肝纖維大鼠肝損傷情況，其作用機(jī)制可能與通過(guò)下調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)與恢復(fù)，進(jìn)而保護(hù)肝臟細(xì)胞的正常功能有關(guān)。

1.2 調(diào)控脂肪細(xì)胞因子

脂肪細(xì)胞因子是肝纖維化過(guò)程涉及到的信號(hào)通路包括：磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）等[10]。瘦素是關(guān)鍵的脂肪細(xì)胞因子，在肝臟中由活化的HSCs分泌，是HSCs的有效促分裂原。瘦素可以促進(jìn)HSCs進(jìn)入細(xì)胞周期，促進(jìn)HSCs增殖活化。

趙書(shū)剛[11]發(fā)現(xiàn)益腎化痰法可以抑制瘦素、白細(xì)胞介素（IL）-18的表達(dá)，減輕肝纖維化的影響。茍娟[12]的研究顯示葛根芩連湯可以調(diào)節(jié)血清脂肪因子表達(dá)，抑制肝纖維化，對(duì)肝硬化合并糖代謝異?；颊忒熜э@著。馮藜櫪等[13]研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)含藥血清可通過(guò)下調(diào)瘦素的表達(dá)，抑制HSCs的活化與增殖，從而抑制肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)槲寄生堿可以拮抗肝纖維化大鼠疾病進(jìn)程，其作用機(jī)制可能與下調(diào)瘦素的表達(dá)，抑制HSCs的增殖有關(guān)[14]。

1.3 減輕肝臟炎性反應(yīng)

炎癥途徑在肝纖維發(fā)生中起重要作用。細(xì)菌脂多糖（LPS）是一種眾所周知的纖維化促進(jìn)劑，它通過(guò)激活Toll樣受體（TLR）4信號(hào)傳導(dǎo)，在巨噬細(xì)胞和HSCs上表達(dá)促進(jìn)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6等促炎細(xì)胞因子的分泌[15]，形成慢性炎癥。肝臟中的慢性炎癥誘導(dǎo)肝細(xì)胞的壞死和凋亡，促進(jìn)HSCs的活化。因此有效地減輕肝臟炎性反應(yīng)是改善纖維化狀態(tài)有效治療方法之一。

研究顯示[16]，鱉甲煎丸輔助降低乙肝肝纖維化患者血清透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、層黏蛋白的含量，其機(jī)制可能與減輕炎性反應(yīng)，抑制HSCs等有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示[17]，青蒿總黃酮可以通過(guò)抑制炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子的釋放，降低肝纖維化小鼠的炎性反應(yīng)，拮抗肝纖維化進(jìn)展。吳慶等[18]研究發(fā)現(xiàn)益氣化瘀化痰法制劑可以通過(guò)抑制NF-κB等炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，改善部分纖維化指標(biāo)。韋月平等[19]研究發(fā)現(xiàn)小金海棠多酚可以明顯減輕肝纖維化小鼠IL-1、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子的生成，逆轉(zhuǎn)CCl4誘導(dǎo)的肝損傷，其作用機(jī)制可能與其增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、抑制炎性細(xì)胞因子合成有關(guān)。

1.4 改善氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指機(jī)體中氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)蛋白、脂質(zhì)和DNA由體內(nèi)蓄積的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）引起的氧化損傷過(guò)程[20]。持續(xù)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以改變細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致ROS外泄，促使過(guò)氧化物的產(chǎn)生，破壞線粒體和肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的變化。由此可見(jiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)是誘導(dǎo)肝纖維化進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，改善氧化應(yīng)激是拮抗肝纖維化進(jìn)展的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

馬冬梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)田基黃提取物可以通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)提升肝纖維化大鼠的保護(hù)作用。胡志偉[22]研究發(fā)現(xiàn)紅花提取物可以明顯降低肝纖維化大鼠肝線粒體丙二醛（MDA）的水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，維持肝細(xì)胞線粒體ATP水平，保護(hù)肝細(xì)胞。許瓊梅等[23]發(fā)現(xiàn)溪黃草水提物可以增強(qiáng)大鼠肝組織中SOD、GSH-Px的活性，抑制肝組織中α-SMA、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）蛋白，減輕大鼠肝組織纖維化程度，對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝損傷大鼠具有較好的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與減輕肝組織過(guò)氧化損傷、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎性因子釋放等有關(guān)。

1.5 抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）是肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的主要細(xì)胞群，可以維持HSCs靜息狀態(tài)，防止肝纖維化的進(jìn)展。由LSECs構(gòu)成的肝竇壁是全身毛細(xì)血管壁中唯一缺乏基膜的毛細(xì)血管窗孔，是LSECs最具特征性的結(jié)構(gòu)。LSECs在調(diào)節(jié)肝竇血流和周圍組織的物質(zhì)交換中起中樞性作用。若LSECs缺乏開(kāi)窗并形成有組織的基底膜即為L(zhǎng)SECs毛細(xì)血管化，可以誘導(dǎo)HSCs的活化，這是肝纖維化的前奏[24]。研究顯示[25]，LSECs的毛細(xì)血管化發(fā)生早于肝纖維化的形成，肝竇毛細(xì)血管化減少了肝細(xì)胞中氧和營(yíng)養(yǎng)物的交換，從而加重了對(duì)肝臟的損害。因此，抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的潛在靶點(diǎn)。

劉紹能等[26]研究發(fā)現(xiàn)芪術(shù)顆?？梢砸种聘卫w維化模型大鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化，減少肝纖維化的產(chǎn)生。夏雪皎等[27]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾活血方可通過(guò)干預(yù)Notch通路，抑制HSCs活力及LSECs失窗孔化，逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程。陳文玲等[28]研究顯示健脾軟肝方可通過(guò)抑制肝纖維化大鼠LSECs失窗孔的作用達(dá)到抗肝纖維化的作用。段雪琳等[29]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以減輕大鼠肝纖維化程度，其機(jī)制可能與擴(kuò)大LSECs窗孔，抑制細(xì)胞外基底膜的形成，降低LSECs毛細(xì)血管化程度有關(guān)。

2 針灸應(yīng)用于肝纖維化的研究

肝纖維化的中醫(yī)基本病機(jī)為正虛邪盛，邪毒久稽，肝絡(luò)受損，氣滯血瘀，可歸納為“虛損生積”。針灸可以改善機(jī)體免疫功能，改善肝臟機(jī)能狀態(tài)，增強(qiáng)肝細(xì)胞的機(jī)能活動(dòng);其次，從針灸本身的作用來(lái)看，針灸具有調(diào)整陰陽(yáng)、活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)等功效，對(duì)阻斷肝纖維化進(jìn)展具有切實(shí)的療效[30]。

實(shí)驗(yàn)研究顯示[31]，對(duì)肝纖維化大鼠采用合俞配穴法針刺大鼠雙側(cè)肝俞穴、足三里穴治療6周，結(jié)果顯示針刺組大鼠血清中透明質(zhì)酸和層黏連蛋白較對(duì)照組低，病理結(jié)果顯示針刺組大鼠纖維化程度較對(duì)照組明顯減輕，提示針刺療法可以改善大鼠肝纖維化程度。電針刺激肝纖維化大鼠肝俞區(qū)4周后，大鼠血清中Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸、層黏蛋白水平均明顯下降，肝臟纖維結(jié)締組織沉積減輕[32]。對(duì)肝纖維化大鼠足三里、太沖、陽(yáng)陵泉附近血絡(luò)進(jìn)行刺血可以下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)，并促進(jìn)凋亡促進(jìn)基因Bax的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)HSCs凋亡，減輕肝纖維化大鼠肝臟纖維化程度[33]。Zhang等[34]研究發(fā)現(xiàn)針刺治療可以通過(guò)抑制透明質(zhì)酸和層黏蛋白的合成和沉積，下調(diào)α-SMA、纖連蛋白的表達(dá)水平來(lái)顯著緩解CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的肝纖維化。Kong等[35]研究顯示針刺干預(yù)可能通過(guò)下調(diào)其對(duì)改善肝纖維化的作用PDGF信號(hào)通路活性，可有效下調(diào)肝纖維化大鼠血清PDGF的含量以及HSCs的PDGF-βR mRNA的表達(dá)水平，阻斷肝纖維化進(jìn)展。

3 討論

綜上所述，肝纖維化病因及機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)信號(hào)通路的交互作用，構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在拮抗肝纖維化的基礎(chǔ)和臨床研究中取得了一定進(jìn)展。中醫(yī)藥可通過(guò)抑制HSCs活化和誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡、調(diào)控脂肪細(xì)胞因子、抑制肝臟炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化等方式抑制肝纖維化的發(fā)展，在不同層面通過(guò)不同機(jī)制達(dá)到抗肝纖維化的目的，取得了較大的成就。針灸治療作為中醫(yī)治療疾病的有效手段，在改善機(jī)體免疫力，疏通經(jīng)絡(luò)，增強(qiáng)肝細(xì)胞活力等方面具有較好的療效，可以有效阻斷肝纖維化進(jìn)展。中醫(yī)藥治療可有效阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，其作用機(jī)制是多層面、多靶點(diǎn)的，故其具體的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)仍有待于進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2020-03-10? 本文編輯：劉永巧）