陽思詩 江潮 邵迎新

[摘要] 目的 觀察參赭培氣湯加減治療食管低級別上皮內(nèi)瘤變的臨床效果。 方法 選取2017年1月～2018年1月就診于湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬黃岡市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科門診及住院的食管低級別上皮內(nèi)瘤變患者共50例，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，各25例。對照組給予西藥抑酸護胃，治療組口服參赭培氣湯加減方，療程8周。治療前及療程開始后1、2、4、8周分別作中醫(yī)證候評分量表的總積分判定中醫(yī)證候療效，療程結(jié)束后停藥4周，再次行電子胃鏡檢查，分別對內(nèi)鏡下表現(xiàn)、病理組織學(xué)表現(xiàn)情況加以統(tǒng)計，計算各病理表現(xiàn)及總分的改善程度。療程結(jié)束后停藥，并對所有病例跟蹤隨訪24周以了解有無病情變化。 結(jié)果 治療組的中醫(yī)證候療效、內(nèi)鏡下食管黏膜療效及病理組織學(xué)療效均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 參赭培氣湯加減方治療食管低級別上皮內(nèi)瘤變的臨床效果理想，可提高病變的逆轉(zhuǎn)率，避免內(nèi)鏡下各種微創(chuàng)療法的過度治療，且有效控制食管癌的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 參赭培氣湯;食管;低級別上皮內(nèi)瘤變;療效

[中圖分類號] R256.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0165-04

Clinical effect of modified Shenzhe Peiqi Decoction in treatment of esophageal low-grade intraepithelial neoplasia

YANG Sishi? ?JIANG Chao? ?SHAO Yingxin

Department of Spleen and Stomach Diseases， Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Huanggang? ?438000， China

[Abstract] Objective To observe clinical effect of modified Shenzhe Peiqi Decoction in the treatment of esophageal low grade intraepithelial neoplasia. Methods Fifty patients with esophageal low grade intraepithelial neoplasia from January 2017 to January 2018 in the Outpatient and Inpatient of Spleen and Stomach Department of Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine were selected and divided into control group and treatment group by using random number table method， with 25 cases in each group. Control group was given Western medicine to inhibit acid and protect stomach. Treatment group was given modified Shenzhe Peiqi Decoction orally for 8 weeks. Before treatment and 1， 2， 4 and 8 weeks after treatment， total score of traditional Chinese medicine syndrome rating scale was used to determine the curative effect of traditional Chinese medicine syndrome. At the end of the course of treatment， 4 weeks after the drug was stopped， electronic gastroscopy was performed again. The endoscopic and histopathological manifestations were statistically analyzed， and the improvement degree of pathological manifestations and total scores were calculated. All patients were followed up for 24 weeks to find out whether there was any change of the condition. Results The effects of traditional Chinese medicine syndrome， endoscopic esophageal mucosa and histopathology in treatment group were better than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Modified Shenzhe Peiqi Decoction has an ideal effect in the treatment of esophageal low grade intraepithelial neoplasia， it can improve the reversal rate of esophageal low grade intraepithelial neoplasia， avoid excessive treatment of various minimally invasive therapies under endoscope， and effectively control the occurrence of esophageal cancer.

[Key words] Shenzhe Peiqi Decoction; Esophageal; Low grade intraepithelial neoplasia; Efficacy

食管癌是一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤發(fā)病率中居第8位，死亡率居第6位[1]。食管癌在中國的發(fā)病及死亡病例分別占全球的50%和發(fā)展中國家的60%，嚴(yán)重威脅中國人民的生命安全[2];全球約80%的食管癌為鱗狀細胞癌，在中國北方等高危人群中，這一比例超過90%[3]。食管低級別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）被認(rèn)為是食管鱗狀細胞癌的癌前病變，越來越受關(guān)注和重視，通過早識別、早診治，積極有效地干預(yù)或阻斷食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的發(fā)展和演變，逐步將食管癌的治療由中晚期為主轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙诓∽兊姆乐螢橹?，可以降低食管癌的發(fā)生率和死亡率，在食管癌的二級預(yù)防中發(fā)揮重要的作用[4-6]。本研究主要探討參赭培氣湯加減治療食管LGIN的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年1月就診于湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬黃岡市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）脾胃病科門診及住院的食管LGIN患者50例。采用隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，每組各25例。其中治療組男17例，女8例;平均年齡（57.12±6.61）歲;治療前中醫(yī)證候積分（16.2±5.4）分。對照組男16例，女9例;平均年齡（57.76±5.19）歲;治療前中醫(yī)證候積分（15.8±5.9）分。兩組患者性別、年齡、治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)噎膈痰氣交阻證候診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照2012年11月國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)發(fā)布《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及周仲瑛主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]。

1.2.2 食管LGIN西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照2015年《中國早期食管鱗狀細胞癌及癌前病變篩查與診治共識（2015年·北京）》制訂[9]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合食管癌癌前病變診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)痰氣交阻證證候診斷標(biāo)準(zhǔn);②內(nèi)鏡下病理組織活檢有LGIN或輕/中度異型增生;③納入臨床觀察的前1周內(nèi)經(jīng)檢查診斷者;④年齡18～69歲;⑤患者自愿加入本研究并簽署患者知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①合并胃和/或十二指腸潰瘍;②內(nèi)鏡下病理組織活檢診斷為食管癌、高級別上皮內(nèi)瘤變或重度異型增生;③合并有肝、心、腦、肺、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，無法耐受內(nèi)鏡檢查;④患有精神疾病，不能配合內(nèi)鏡檢查;⑤處于妊娠期或哺乳期的婦女;⑥過敏體質(zhì)或該組方中的已知成分有過敏史。

1.4 治療方法

治療組給予參赭培氣湯加減方（由我院中藥房統(tǒng)一調(diào)配），基礎(chǔ)方藥物組成：黨參15 g、代赭石15 g、炒白術(shù)10 g、厚樸10 g、半夏10 g、浙貝10 g、當(dāng)歸10 g、天冬10 g、三七6 g。隨癥加減：胸膈痞滿明顯者加枳實10 g;燒心反酸者加瓦楞子15 g、吳茱萸6 g;噯氣呃逆者加旋覆花10 g;嘔吐痰涎者加陳皮10 g;口干咽燥者加知母15 g;便秘加肉蓯蓉12 g。每日1劑，水煎取汁400 mL，分早晚2次口服。對照組給予奧美拉唑腸溶膠囊口服（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號：JA1703004）20 mg/次，2次/d。兩組患者均治療8周，8周為1個療程。療程結(jié)束后對兩組患者進行療效評估和比較。

1.5 觀察周期及隨訪

治療前及療程開始后1、2、4、8周分別作中醫(yī)證候評分量表的總積分判定中醫(yī)證候療效，血常規(guī)、腎功能、肝功能等比較，治療前后各做1次心電圖，評價治療安全性。療程結(jié)束后停藥4周，復(fù)查電子胃鏡及組織活檢，分別對內(nèi)鏡下表現(xiàn)、病理組織學(xué)表現(xiàn)情況加以統(tǒng)計，計算各個病理表現(xiàn)、總積分改善程度。療程結(jié)束后停藥，并對所有病例跟蹤隨訪24周，了解疾病有無復(fù)發(fā)或進展情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)證候積分療效? 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，根據(jù)患者咽中不適、吞咽不利、噯氣反酸、胸骨后疼痛、脘腹脹滿、胸悶、喜太息等中醫(yī)臨床癥狀的輕重程度以及舌苔脈象進行中醫(yī)證候評分，每個中醫(yī)臨床癥狀均分為無、輕度、中度、重度四個等級，分別記為0、1、2、3分，該患者的所有單個癥狀的評分相加則為其中醫(yī)證候積分。臨床痊愈：臨床癥狀和體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%;顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少70%～<95%;有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少30%～<70%;無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，積分減少<30%。采用尼莫地平法計算：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 內(nèi)鏡下食管黏膜療效? 所有病例均由高年資胃鏡專業(yè)醫(yī)師隨訪，每次檢查均經(jīng)胃鏡檢查并用1.2%碘劑對食管黏膜噴灑染色后取活檢，每間隔1 cm活檢1塊。采用計算機內(nèi)鏡圖像管理系統(tǒng)對每一胃鏡圖像進行收集和歸檔，并在隨訪過程中對內(nèi)鏡圖像進行回顧和活檢，以供參考。顯效：黏膜的急性炎癥基本消失，慢性炎癥改善或消失。有效：病變部位及范圍縮小≥50%，炎癥減輕。無效：達不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，或病情惡化?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.3 病理組織學(xué)療效? 所有活檢標(biāo)本立即用4%中性甲醛固定，石蠟包埋，切片，HE染色。病理結(jié)果由兩名中級以上病理醫(yī)師觀察確認(rèn)。顯效：LGIN或異型增生基本消失或恢復(fù)正常黏膜組織。有效：LGIN或異型增生程度減輕。無效：達不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，或病情惡化?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

治療組中醫(yī)證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者內(nèi)鏡下食管黏膜療效比較

治療組內(nèi)鏡下食管黏膜總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者病理組織學(xué)療效比較

治療組病理組織學(xué)總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

食管LGIN患者可無癥狀和體征，診斷依賴于有經(jīng)驗醫(yī)師的標(biāo)準(zhǔn)化食管檢查和早期食管癌、癌前病變的篩查，對可疑病變進行活檢，基于組織病理學(xué)做出診斷。2000年世界衛(wèi)生組織將組織病理學(xué)診斷的上皮不典型增生三級分類法改為二級分類，即把輕度和中度不典型增生納入LGIN，重度不典型增生和原位癌歸為高級別上皮內(nèi)瘤變，治療原則是前者隨訪或內(nèi)鏡下切除，后者內(nèi)鏡下切除或手術(shù)[11]。有研究表明，食管LGIN在食管癌的形成中有著重要作用，應(yīng)該進行密切隨訪，同時采取積極的阻斷治療，以減少食管癌的發(fā)生[12-13]。然而，早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡下切除仍存在一些問題，如術(shù)后可能出現(xiàn)的難治性食管狹窄、術(shù)后復(fù)發(fā)及瘢痕化等[14]。已有相關(guān)研究針對具有食管癌高危因素或癌前病變的患者進行預(yù)防性藥物治療，以降低食管癌的發(fā)生風(fēng)險，如質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥等，但是整體研究結(jié)果尚不理想，還有待進一步深入研究[15-16]。

中醫(yī)無與食管LGIN相對應(yīng)的病名。從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說來看，上消化道早癌患者的舌象多為絳舌和白膩苔，常伴有舌下脈絡(luò)迂曲，中醫(yī)體質(zhì)辨識以氣虛質(zhì)多見，其次為血瘀質(zhì)和痰濕質(zhì)，女性以氣虛質(zhì)多見，男性以血瘀質(zhì)和痰濕質(zhì)多見[17]。研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者以胃食管反流相關(guān)的癥狀最常見，包括噯氣反酸、燒心、梗噎感、胸骨后疼痛或不適等，且與病變范圍有一定的相關(guān)性[18]。同時根據(jù)胃鏡描述和病理結(jié)果，綜合分析，認(rèn)為本病為氣滯痰瘀互結(jié)，應(yīng)屬中醫(yī)“噎膈”范疇，當(dāng)從噎膈輕癥論治。本病病因多由酒食所傷、憂思郁怒、正氣虧虛而成;諸多醫(yī)家認(rèn)為氣、痰、瘀相互交結(jié)，阻隔食道為本病的主要病機[19-20]。根據(jù)中醫(yī)辨證論治的原則，口服中藥單方或者復(fù)方，可以減慢本病進程，阻止或者逆轉(zhuǎn)其發(fā)展，從而控制、改善和消除食管上皮內(nèi)瘤變，達到減少食管癌的發(fā)生、改善患者生活質(zhì)量的目的[21-22]。

參赭培氣湯為近現(xiàn)代名醫(yī)張錫純所創(chuàng)，具有補氣培中、化痰降逆、活血化瘀、清熱潤燥等功效，主要用于治療噎膈反胃。食管癌前病變的病因病機與其相符，故以之加減運用于食管LGIN。方中黨參培后天之本，為君藥。代赭石降逆安沖;半夏降逆化痰，兩者共為臣藥。白術(shù)健脾理氣;厚樸宣通氣機;浙貝母祛痰散結(jié);當(dāng)歸養(yǎng)血活血;天冬養(yǎng)陰潤燥;三七祛瘀生新，加快病變部位修復(fù)[23]，俱為佐藥。全方以健脾理氣，降逆化痰為主，兼以活血化瘀，養(yǎng)陰清熱。諸藥合用，切中病機。

本研究從中醫(yī)治未病思想“未病先防，已病防變”探討中醫(yī)藥在食管癌防治中的應(yīng)用。結(jié)果顯示，參赭培氣湯加減方能明顯改善食管LGIN患者的臨床癥狀、內(nèi)鏡下及病理變化，治療效果理想，提高了食管LGIN的逆轉(zhuǎn)率，可以避免內(nèi)鏡下各種微創(chuàng)療法的過度治療，有效控制食管癌的發(fā)生。本次研究總體樣本量較小，病理升級的病例無法進一步分析相關(guān)的危險因素;另外隨訪時間也不夠長，病理降級和無變化的病例存在活檢局限性的可能，因此未來隨訪時間仍需延長。

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（收稿日期：2019-10-30? 本文編輯：李亞聰）