徐丙發(fā) 秦侃 孫靜 任婷婷 孫皖路 邰輝 文剛

[摘要] 目的 探討抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素。 方法 統(tǒng)計(jì)安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院2003年1月～2019年6月上報(bào)的藥物不良反應(yīng)（ADR）報(bào)表，其中與抗菌藥物有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例共103例，分析發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的性別、年齡、服藥后ADR出現(xiàn)的時(shí)間、用藥劑量、藥物劑型、給藥方式、聯(lián)合用藥等。 結(jié)果 103例患者中70歲以上占比最高（33.0%）;引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的抗菌藥物最常見(jiàn)的是氟喹諾酮類（49.1%）、頭孢菌素類（14.2%）、大環(huán)內(nèi)酯類（9.4%）、三唑類（8.5%），單一品種中克林霉素、伏立康唑、莫西沙星發(fā)生率最高;神經(jīng)系統(tǒng)ADR主要發(fā)生在給藥1 d內(nèi)（87.7%）;靜脈給藥、聯(lián)用其他易致神經(jīng)系統(tǒng)ADR的藥物等是易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)應(yīng)引起足夠重視，謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物、采取個(gè)體化給藥方案、加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)減少神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)至關(guān)重要。

[關(guān)鍵詞] 抗菌藥物;神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng);發(fā)生率;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R978.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0169-04

Retrospective analysis of adverse reactions of nervous system caused by antibiotics

XU Bingfa1? ?QIN Kan1? ?SUN Jing1? ?REN Tingting2? ?SUN Wanlu3? ?TAI Hui4? ?WEN Gang5

1.Department of Pharmacy， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui Province， Hefei? ?230061， China; 2.Department of Pharmacy， Lujiang County People′s Hospital， Anhui Province， Lujiang? ?231500， China; 3.Department of Pharmacy， Funan County People′s Hospital， Anhui Province， Funan? ?236300， China; 4.Department of Pharmacy， Biyang County People′s Hospital， He′nan Province， Biyang? ?463700， China; 5.Department of Gastroenterology， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui Province， Hefei? ?230061， China

[Abstract] Objective To investigate the occurrence and risk factors of nervous system adverse reaction induced by antibiotics. Methods The adverse drug reaction （ADR） reported in the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2003 to June 2019 were analyzed， including 103 cases of neurological adverse reactions related to antibiotics. The gender， age， time of occurrence of ADR， dosage， dosage form， mode of administration and combination of drugs were analyzed. Results The rate of over 70 years old was the highest in 103 patients （33.0%）. The most common antibiotics causing adverse reactions of nervous system were fluoroquinolones （49.1%）， cephalosporins （14.2%）， macrolides （9.4%）， triazoles （8.5%）， the incidence of Clindamycin， Voriconazole and Moxifloxacin was the highest among the single cultivars. ADR of nervous system mainly occurred within one day after administration （87.7%）. Conclusion The ADR of nervous system caused by antibiotics should be paid enough attention. Careful selection of antibiotics， individualized administration and intensive drug monitoring are essential to reduce the adverse reactions of nervous system.

[Key words] Antibiotics; Adverse reaction of nervous system; Incidence; Risk factors

抗菌藥物在臨床上使用非常廣泛，其所致的藥物不良反應(yīng)（ADR）也越來(lái)越受到關(guān)注?？咕幬锍Ｒ?jiàn)的ADR除了皮膚軟組織反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)等外，近年來(lái)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也越來(lái)越受到重視。很多抗菌藥物容易透過(guò)血腦屏障或神經(jīng)髓鞘，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，臨床表現(xiàn)為思維混亂、語(yǔ)無(wú)倫次、肌肉震顫、腦病和驚厥，并具有明顯的致病性和致殘性，嚴(yán)重影響患者的用藥安全。因此，正確預(yù)防抗菌藥物的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生非常重要。筆者對(duì)安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）因使用抗菌藥物導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，以期為臨床提供參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2003年1月～2019年6月上報(bào)的ADR報(bào)表，其中與抗菌藥物有關(guān)的病例共4003例，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)共103例。

1.2 方法

不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷依據(jù)《臨床藥理學(xué)》[1]第4版將藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系分為4種，即“肯定”“很可能”“可能”和“無(wú)關(guān)”。本研究將前3種因果關(guān)系記為相關(guān)不良反應(yīng)。對(duì)患者的性別、年齡、服藥后ADR出現(xiàn)的時(shí)間、用藥劑量、藥物劑型、給藥方式、聯(lián)合用藥等進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR患者性別和年齡分析

103例患者中男49例、女54例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。年齡段分布可見(jiàn)>70歲的患者占比最高，占33.0%，>30～50歲患者也是高發(fā)人群，占34.9%。見(jiàn)表1。

2.2 引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的抗菌藥物類別及聯(lián)用藥物情況

引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的抗菌藥物最常見(jiàn)的是氟喹諾酮類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類，分別占47.6%、14.6%、9.7%、8.7%。引起神經(jīng)系統(tǒng)ADR的患者中有13.6%的患者還聯(lián)用了其他類別的易致神經(jīng)系統(tǒng)ADR的藥物（如硝基咪唑類、阿奇霉素、氟康唑、山崀宕堿等）。見(jiàn)表2。

2.3 引起不良反應(yīng)的給藥途徑、給藥劑量的分布

103例不良反應(yīng)中，靜脈給藥患者最多，占 80.2%;就給藥劑量而言，大部分患者（85.9%）每天劑量維持在0.5～<1.0每日限定劑量（DDD）。見(jiàn)表3。

2.4 ADR主要表現(xiàn)及出現(xiàn)時(shí)間分布

神經(jīng)系統(tǒng)ADR主要表現(xiàn)在局部麻木和感覺(jué)異常（分別占44.7%、13.6%），少數(shù)患者出現(xiàn)了較嚴(yán)重的精神障礙和錐體外系反應(yīng)（分別占21.4%、14.6%）;ADR主要發(fā)生在給藥1 d內(nèi)（87.4%），其中有29.1%的患者發(fā)生在給藥30 min內(nèi)。見(jiàn)表4。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)ADR與抗菌藥物DDDs的關(guān)系

將2011～2018年抗菌藥物所致神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生例數(shù)除以同時(shí)間段內(nèi)該抗菌藥物累計(jì)DDDs，大致評(píng)估其ADR發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率較高的是克林霉素、伏立康唑、莫西沙星等。見(jiàn)表5。

3 討論

β-內(nèi)酰胺類藥物、氟喹諾酮類、硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥等是臨床上引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的常見(jiàn)抗菌藥物。就單一品種而言，左氧氟沙星、莫西沙星、伏立康唑是引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最多的抗菌藥物[2]。本研究顯示，氟喹諾酮類占抗菌藥物神經(jīng)系統(tǒng)ADR的近一半;采用累計(jì)DDDs加權(quán)后，神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率最高的是克林霉素、伏立康唑、莫西沙星。

氟喹諾酮類含有氟原子，具有一定脂溶性，能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織中，與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）和受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)興奮增高，出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）兩次發(fā)文，提醒關(guān)注氟喹諾酮類抗菌藥物的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，并要求藥品說(shuō)明書添加黑框警示[3-4]。同時(shí)，文獻(xiàn)也報(bào)道[5]，與氟喹諾酮類相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）不良事件發(fā)生率為12.2%，遠(yuǎn)高于其他類抗菌藥物（3.6%）;其發(fā)生率分別為1.14（左氧氟沙星）、0.63（環(huán)丙沙星）、0.35（莫西沙星）、0.26（洛美沙星）、0.15（諾氟沙星）例/DDDs×10-4[6]。而本研究結(jié)果顯示左氧氟沙星和莫西沙星神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率分別為2.21、4.93例/DDDs×10-4，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道。這可能是因?yàn)椋孩貯DR統(tǒng)計(jì)范圍不一樣：文獻(xiàn)報(bào)道的是CNS方面的，本研究統(tǒng)計(jì)的神經(jīng)系統(tǒng)ADR不僅僅包括CNS，還包括外周神經(jīng)系統(tǒng)，如局部麻木、感覺(jué)異常等;②病例來(lái)源不同：文獻(xiàn)報(bào)道的是意大利三個(gè)地區(qū)全部醫(yī)生自發(fā)上報(bào)的數(shù)據(jù)，包括社區(qū)醫(yī)院等，而本研究統(tǒng)計(jì)的是某三甲醫(yī)院數(shù)據(jù)，危重患者更多，ADR發(fā)生率也更高。

結(jié)果顯示，左氧氟沙星神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率明顯高于莫西沙星，但經(jīng)DDDs加權(quán)后，莫西沙星發(fā)生率反而高于左氧氟沙星。雖然左氧氟沙星使用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于莫西沙星，ADR發(fā)生數(shù)更多;但莫西沙星中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力更強(qiáng)，更容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到CNS或神經(jīng)髓鞘，導(dǎo)致ADR上升[7-8]。

β-內(nèi)酰胺類藥物引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性數(shù)量位居第二，但因?yàn)棣?內(nèi)酰胺類藥物使用量非常大，使用人次非常多，經(jīng)加權(quán)后其發(fā)生率遠(yuǎn)低于氟喹諾酮類等。其發(fā)生率不僅與患者年齡、性別、合并發(fā)病率、肝腎功能及聯(lián)合用藥等有關(guān)[9-10]，還與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)：側(cè)鏈堿性越強(qiáng)，藥物與GABA受體的親和力越強(qiáng)，發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越高，如頭孢曲松、頭孢吡肟等[11-12]。

文獻(xiàn)報(bào)道[13]，亞胺培南神經(jīng)毒性強(qiáng)于美羅培南，其對(duì)GABA的親和力遠(yuǎn)大于其他β-內(nèi)酰胺類（包括美羅培南），引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對(duì)較多。本研究顯示，亞胺培南/西司他丁神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率為6.90例/DDDs×10-4，和氟喹諾酮類相當(dāng)，在β-內(nèi)酰胺類藥物中排第一，但因其發(fā)生數(shù)量較少（僅1例）因此參考意義有限。β-內(nèi)酰胺類藥物中發(fā)生率其次為頭孢孟多（0.66例/DDDs×10-4），頭孢孟多主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝，當(dāng)老年男性腎功能減退、給藥劑量過(guò)大時(shí)，藥物濃度增加，通過(guò)血腦屏障而引起中樞神經(jīng)毒性作用[14]。

林可霉素類不能透過(guò)正常的腦膜，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)菌感染[15]。但其有神經(jīng)肌肉阻斷作用，且與神經(jīng)系統(tǒng)抑制類（如麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥等）或具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的藥物（氨基糖苷類、H2受體阻斷劑及多黏菌素類[16]）有協(xié)同作用。SFDA兩次對(duì)克林霉素不良反應(yīng)提出警示[17-18]，曾提及克林霉素具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，與麻醉藥、肌松藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)調(diào)整用量。本研究中的6例克林霉素所致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中5例為感覺(jué)異常，1例為視力異常?？赡苁且?yàn)槠渖窠?jīng)肌肉阻滯作用造成。因此，在使用克林霉素時(shí)應(yīng)注意嚴(yán)格按說(shuō)明書中的用法、用量使用，并盡量避免與具有神經(jīng)肌肉阻滯作用藥物聯(lián)合使用，必須使用時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)用藥間隔，并密切監(jiān)護(hù)。

三唑類抗真菌藥伏立康唑組織穿透能力強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障（腦組織濃度為血液濃度的2～3倍），更易產(chǎn)生CNS不良反應(yīng)。有報(bào)道稱，當(dāng)該藥的血藥濃度>5.5 μg/mL時(shí)，20%～33%的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用[20]。本研究中6例伏立康唑致神經(jīng)系統(tǒng)毒性病例只有1例進(jìn)行了治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），該病例在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后第2天早晨取血測(cè)得伏立康唑濃度為9.23 μg/mL，高于推薦劑量。這也證明伏立康唑神經(jīng)毒性與血藥濃度密切相關(guān)。因此，為降低伏立康唑不良反應(yīng)，提高侵襲性真菌感染療效，推薦在伏立康唑使用過(guò)程中常規(guī)進(jìn)行TDM。

綜上所述，抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)毒性最常見(jiàn)于氟喹諾酮類β-內(nèi)酰胺類藥物、硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥等，其中莫西沙星、伏立康唑、克林霉素、左氧氟沙星等發(fā)生率較高。因此治療期間，必須慎重選擇和使用抗菌藥物，采取適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化給藥方案，并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)[21]。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：劉永巧）