孫文君 于飛

[摘要] 鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）缺陷病是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種遺傳性膽汁酸代謝障礙性疾病，本研究旨在提高對(duì)NTCP缺陷病的認(rèn)識(shí)，選取華中科技大學(xué)附屬湖北省婦幼保健院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科分別以生長(zhǎng)發(fā)育落后及黃疸就診的2例患兒，雖臨床表現(xiàn)不同，但均發(fā)現(xiàn)有頑固性的高膽汁酸血癥，并伴有25-羥維生素D下降，行基因分析發(fā)現(xiàn)SLC10A1突變，臨床確診為NTCP缺陷病，經(jīng)積極對(duì)癥治療后臨床癥狀緩解，預(yù)后較好。該研究提示，對(duì)于顯著而持續(xù)性的高膽汁酸血癥的新生兒及兒童患者，需考慮NTCP缺陷病可能。NTCP缺陷病患兒遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)身材矮小等生長(zhǎng)發(fā)育落后情況，生長(zhǎng)激素或可改善NTCP缺陷病患者的終身高。

[關(guān)鍵詞] 鈉牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽缺陷病;高膽汁酸血癥;SLC10A1基因突變;患兒

[中圖分類號(hào)] R596.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0185-04

Clinical analysis of two pediatric patients with sodium taurocholate cotransporting polypeptide deficiency

SUN Wenjun? ?YU fei▲

Department of Endocrine Genetic Metabolism in Children， Maternal and Child Hospital of Hubei Province， Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan? ?430000， China

[Abstract] Sodium taurocholate cotransporting polypeptide （NTCP） deficiency is a newlydiscovered hereditary bile acid metabolic disorder in recent years. The aim of this research is to improve the understanding of NTCP deficiency. Two cases who presented with failure to thriveand jaundice in Department of Endocrine Genetic Metabolism in Children，Maternal and Child Hospital of Hubei Province， Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology were selected. Although the clinical manifestations were different， refractory hyperbile acidemia was found in all patients， and accompanied by a decrease in 25-hydroxy vitamin D. Genetic analysis revealed SLC10A1 mutation， which was clinically diagnosed as NTCP deficiency. After positive symptomatic treatment， the clinical symptoms were relieved and the prognosis was good. This study suggests that NTCP deficiency should be considered in neonates and children with significant and persistent hyperbile acidemia. Pediatric patients with NTCP deficiency may suffer from stunted growth and development in the long term and growth hormone may improve the lifetime height of patients with NTCP deficiency.

[Key words] Sodium taurocholate cotransporting polypeptide deficiency;Hypercholanemia;SLC10A1 gene mutation;Pediatric patients

鈉?；悄懰徂D(zhuǎn)運(yùn)多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷病是由于SLC10A1基因變異引起的一種遺傳性膽汁酸代謝病，NTCP主要表達(dá)于肝、腎、胰腺等組織，分子量約為55 kD，主要功能是以鈉依賴的方式，將血漿中的結(jié)合型膽汁酸攝取入肝細(xì)胞內(nèi)參與某些激素的代謝，進(jìn)而在肝腸循環(huán)中發(fā)揮作用[1]，同時(shí)可轉(zhuǎn)運(yùn)某些與膽鹽結(jié)合的藥物，是潛在的藥物作用靶點(diǎn)[2]。2015年國(guó)際首例NTCP缺陷病患者被報(bào)道[3]，近幾年NTCP缺陷病逐漸被大家認(rèn)識(shí)，目前國(guó)內(nèi)外NTCP缺陷病的文獻(xiàn)報(bào)道僅20余例，在兒童和成人患者均可發(fā)病[4-6]。因其報(bào)道罕見(jiàn)，故臨床表現(xiàn)的多樣性、遺傳方式及遠(yuǎn)期影響仍不清楚，治療也缺乏確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北省婦幼保健院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科確診的2例NTCP缺陷病患兒進(jìn)行報(bào)道，為該病的診治及預(yù)后提供參考。

1 病例1

患兒，男，因“生長(zhǎng)發(fā)育落后，身材矮小”于2015年8月10日就診于我院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，就診時(shí)患兒4歲，身高95.2 cm，低于同年齡、同性別兒童-2標(biāo)準(zhǔn)差（SD），2年增長(zhǎng)約8 cm，體型勻稱，智力發(fā)育正常，平素食量欠佳，伴挑食、偏食，無(wú)嘔吐，無(wú)智力落后，未作特殊治療。既往有雙眼玻璃體絮狀滲出病史，入院后完善相關(guān)檢查，骨齡小于實(shí)際年齡，合并25羥維生素D[25（OH）D]下降，余甲狀腺功能、垂體MRI、血串聯(lián)質(zhì)譜及尿有機(jī)酸、染色體核型分析均未報(bào)異常。進(jìn)一步行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)考慮患兒存在生長(zhǎng)激素缺乏情況，征得家屬同意后開始規(guī)律予以生長(zhǎng)激素治療14個(gè)月，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患兒肝功能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素（TBIL）均正常，但總膽汁酸（TBA）持續(xù)高于正常，見(jiàn)表1。

表1? ?例1患兒應(yīng)用生長(zhǎng)激素過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝功能變化

注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALP：堿性磷酸酶;GGT：γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶;TBIL：總膽紅素;DBIL：直接膽紅素;IBIL：間接膽紅素;TP：總蛋白;ALB：白蛋白;GLB：球蛋白;TBA：總膽汁酸

患兒系第一胎第一產(chǎn)，出生胎齡39周，剖宮產(chǎn)，出生體重3.15 kg，身長(zhǎng)50 cm。無(wú)窒息史，父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族性遺傳病史。進(jìn)一步采集患兒及患兒父母外周血，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，行相關(guān)基因檢查，通過(guò)高通量測(cè)序篩查，濾除無(wú)功能的同義突變和內(nèi)含子突變，得到候選致病突變，對(duì)候選致病突變進(jìn)行突變位點(diǎn)功能預(yù)測(cè)，一代測(cè)序驗(yàn)證，家屬驗(yàn)證分析，發(fā)現(xiàn)患兒SLC10A1基因存在c.800C>T（p.Ser267Phe）純合突變，患兒母親為純合突變型（圖1），父親為雜合突變型（圖2），且該突變?yōu)槲墨I(xiàn)報(bào)道的致病突變，確診為NTCP缺陷病。

2 病例2

患兒，女，3個(gè)月2 d，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染70余天”于2017年9月8日就診于我院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，患兒出生后第4天開始出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以藍(lán)光等對(duì)癥治療后黃疸有好轉(zhuǎn)出院，出院后患兒黃疸易反復(fù)，多次查肝功能表現(xiàn)TBIL升高，以IBIL升高為主，TBA進(jìn)行性升高，同時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，見(jiàn)表2?；純浩鸩∫詠?lái)，精神狀態(tài)、吃奶量一般，吐奶較頻繁，大便黃綠色，小便色不深。體重增長(zhǎng)正常。

患兒系第一胎第一產(chǎn)，出生胎齡39周，剖宮產(chǎn)，出生體重3.5 kg;身長(zhǎng)50 cm，無(wú)窒息史，父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族性肝病及其他遺傳病史。

體格檢查：體重6.0 kg，顏面皮膚稍黃染，鞏膜無(wú)黃染，頭顱五官無(wú)畸形，前囟平軟，心肺未見(jiàn)異常，腹軟，肝肋下2.0 cm，質(zhì)軟，脾肋下未及，腸鳴音正常，臍部干燥。四肢肌力、肌張力正常。外生殖器無(wú)異常。

輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)未見(jiàn)異常，血氨基酸和?；鈮A譜及尿有機(jī)酸檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)異常;磁共振水成像肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)明顯異常;肝炎病毒、梅毒、結(jié)核、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體均陰性。TORCH：CMV-Ig陽(yáng)性;血氨、甲狀腺功能正常;肝膽脾雙腎彩超：肝肋下2.3 cm，膽囊大小2.5 cm×0.9 cm，脾不大。右腎髓質(zhì)可見(jiàn)0.6 cm×0.3 cm無(wú)回聲，考慮右腎囊腫。查黃疸相關(guān)panel基因并未發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的明確致病性突變。但患兒TBA持續(xù)異常升高無(wú)法解釋，與家屬溝通后，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，行SLC10A1基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)患兒SLC10A1基因存在c.800C>T（p.Ser267Phe）純合突變。

3討論

NTCP屬于脂質(zhì)載體家族成員之一，由349個(gè)氨基酸組成，主要以鈉依賴的方式轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸[7]。NTCP缺陷病是近年來(lái)逐漸被認(rèn)識(shí)的一種新的遺傳性膽汁酸代謝病，是一種常染色體隱形遺傳病[8]，Vaz等[3]于2015年報(bào)道首例NTCP缺陷病患者，發(fā)現(xiàn)該病主要是由于SLC10A1基因變異，目前文獻(xiàn)已報(bào)道的突變位點(diǎn)包括c.800C>T（p.Ser267Phe）[9]、p.Arg252His[3]、c.615-618del（p.Ser206Profs*12）[10]，隨著對(duì)該病的不斷認(rèn)識(shí)，研究發(fā)現(xiàn)T（p.Ser267Phe）在SLC10A1基因變異譜中最常見(jiàn)，最高達(dá)95.4%[11-13]，尤其在東南亞國(guó)家多發(fā)[14]，本研究報(bào)道的2例患兒均存在該基因位點(diǎn)純合突變，其中例1患兒母親為純合突變型，父親為雜合突變型。符合文獻(xiàn)報(bào)道的NTCP缺陷病遺傳學(xué)特點(diǎn)，均可確診為NTCP缺陷病。

目前，NTCP缺陷病在兒童中主要以DBIL或IBIL、轉(zhuǎn)氨酶及膽汁酸升高為臨床表現(xiàn)，例2患兒以黃疸為首發(fā)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查以IBIL升高為主，經(jīng)光療及護(hù)肝治療后TBIL、轉(zhuǎn)氨酶逐漸好轉(zhuǎn)，后期僅表現(xiàn)為TBA持續(xù)升高，無(wú)法糾正的高膽汁酸血癥與其他肝功能指標(biāo)的變化趨勢(shì)不一致，這些特點(diǎn)符合NTCP缺陷病的特征性表現(xiàn)[15]。例1患兒以身材矮小，生長(zhǎng)發(fā)育落后為主要表現(xiàn)，僅有輕微血清TBA升高，缺乏特異性的陽(yáng)性臨床表現(xiàn)。這在目前已發(fā)現(xiàn)的NTCP缺陷病患者的臨床表現(xiàn)中尚未見(jiàn)報(bào)道，提醒我們?cè)谂R床工作中需重視此類情況。

同時(shí)，例1患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后、身材矮小的原因，一方面考慮與患兒自身生長(zhǎng)激素缺乏有關(guān)，另一方面，Liu等[12]在8例患NTCP缺陷病的人群中發(fā)現(xiàn)均有25（OH）D缺乏的情況，6例成人中有3例被檢查出骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少，但并未出現(xiàn)佝僂病、骨軟化及關(guān)節(jié)疼痛等異常。例1患兒血清25（OH）D缺乏，與Liu等[12]的研究結(jié)果相符?？赡艿臋C(jī)制是血液中持續(xù)性的高膽汁酸水平會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)膽汁酸分泌減少或者活性下降，進(jìn)而降低膽汁酸溶解膳食中的脂類物質(zhì)和脂溶性維生素的吸收。綜上所述，長(zhǎng)期的膽汁酸代謝障礙是否影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，如終身高等，仍需大樣本及進(jìn)一步研究。

NTCP缺乏癥目前尚缺乏確切的治療手段[16]，文獻(xiàn)報(bào)道的NTCP缺陷病患者短期臨床結(jié)局均良好，目前并未發(fā)現(xiàn)有肝硬化甚至致死的報(bào)道。本研究中，例1患兒經(jīng)生長(zhǎng)激素治療后身高逐漸追趕同年齡、同性別兒童的平均身高，定期復(fù)查血肝功能、肝膽脾彩超未見(jiàn)肝功能衰竭、肝纖維化等不良表現(xiàn)。例2患兒后期隨訪半年，未做特殊治療，體格及神經(jīng)行為發(fā)育無(wú)明顯落后情況，TBA水平逐漸下降。有研究提出，兒童時(shí)期NTCP缺陷病患兒的膽汁酸水平甚至有可能隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)下降的趨勢(shì)，并逐漸回到正常水平[3]。本研究中，2例患兒在后期隨訪中均未出現(xiàn)肝功能損害情況，其中可能的原因包括：①肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上存在多種攝取膽汁酸的替代轉(zhuǎn)運(yùn)載體，如SLCO1B家族;②肝臟通過(guò)鈉依賴和非鈉依賴兩種方式攝取膽汁酸，NTCP是一種鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，肝細(xì)胞基側(cè)膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異二聚體OATP1B1和OATP1B3除了能以非鈉依賴的方式攝取結(jié)合膽紅素外，還可轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合型膽汁酸鹽[17];③OSTa/OSTb異源二聚體作為一種雙向運(yùn)輸系統(tǒng)，可通過(guò)肝臟代償性攝取膽汁酸鹽[18]。Roscam等[19]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中特異性抑制NTCP蛋白的活性，會(huì)影響其攝取膽汁酸的功能，但OATP1B1和OATP1B3強(qiáng)大的代償功能使小鼠體內(nèi)的膽汁酸水平始終保持正常水平。此外，本研究中例1患兒經(jīng)生長(zhǎng)激素規(guī)律治療后身高增長(zhǎng)速率逐步追趕同年齡、同性別兒童，應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療并未加重患兒肝功能損害。因此，對(duì)生長(zhǎng)落后的NTCP缺陷病患者是否可將生長(zhǎng)激素作為一種輔助治療方式？相關(guān)機(jī)制仍需大樣本的研究。

綜上所述，雖然NTCP缺陷病患者的臨床進(jìn)展相對(duì)緩和，但是長(zhǎng)期高膽汁酸血癥在不同人群中的遠(yuǎn)期影響仍不清楚，值得慶幸的是，NTCP缺陷病的主要生化表現(xiàn)是以結(jié)合型膽汁酸升高為主，與游離型膽汁酸比較，結(jié)合型膽汁酸對(duì)肝臟的有害性相對(duì)減少[20]。

本研究首次報(bào)道了NTCP缺陷病患兒以生長(zhǎng)發(fā)育落后為主要表現(xiàn)，豐富了NTCP缺陷病的臨床表型，生長(zhǎng)激素治療或可在一定程度上改善NTCP缺陷病患者的終身高，為該病的診斷及治療提供更多的參考價(jià)值。

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（收稿日期：2020-01-16? 本文編輯：劉明玉）