夏冬琴，李榮亨

（1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中 醫(yī)腫瘤科，重慶 400030；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016）

臨床上只有少數(shù)腦血管痙攣為病理性改變所致，如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管動靜脈畸形；而多數(shù)則是一種功能性變化，常與人的情緒緊張、精神刺激相關(guān)，表現(xiàn)為頭昏、頭痛、耳鳴等癥。長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，處于更年期的女性更容易發(fā)生腦血管痙攣。本研究用養(yǎng)血清腦顆粒及替勃龍治療更年期腦血管痙攣效果較好，報道如下。

1 臨床資料

共300例，均為2014年3月至2015年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科門診患者，隨機(jī)分為試驗組、對照組、聯(lián)合用藥組各100例。3組年齡、停經(jīng)時間、改良Kupperman評分、腦血管痙攣條數(shù)、性激素水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1、2。

表1 3組臨床資料比較 （±s）

表1 3組臨床資料比較 （±s）

血管痙攣條數(shù)（條）試驗組 100 50.12±4.30 34.50±34.61 30.54±5.74 3.28±1.02對照組 100 50.98±3.86 37.40±38.89 31.83±6.25 3.10±1.11聯(lián)合用藥組 100 51.04±4.00 36.57±36.07 31.83±5.16 3.18±1.08 F 1.43 0.15 1.50 0.63 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例 年齡（歲） 停經(jīng)時間（月）改良Kupperman評分（分）

表2 3組治療前性激素指標(biāo)比較 （±s）

表2 3組治療前性激素指標(biāo)比較 （±s）

組別 例 E2（μmol/L） FSH（IU/L） LH（IU/L）試驗組 100 18.52±14.04 51.73±22.96 25.41±13.24對照組 100 15.41±14.90 55.23±22.41 28.00±12.04聯(lián)合用藥組 100 17.04±17.68 56.73±21.67 28.60±12.51 F 0.86 1.27 1.61 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

納入標(biāo)準(zhǔn)：婦女40～60歲，停經(jīng)3個月以上，改良Kupperman評分在15分以上，性激素測定雌二醇（E2）顯著降低、卵泡刺激素（FSH）明顯增高，有腦血管痙攣引起的頭昏、健忘、兩目昏花、耳鳴癥狀中1項或多項（分級量化標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［1］，見表3），經(jīng)顱多普勒（TCD）證實有1條或多條腦血管痙攣存在。

表3 腦血管痙攣主要癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：近1月內(nèi)服用過改善腦血管痙攣藥物如尼莫地平、倍他司汀，近6周內(nèi)接受過激素替代治療，近1個月使用過其他改善更年期癥狀的藥物或保健食品如中草藥、改善睡眠藥物、抗抑郁藥物、大豆異黃酮，近1周內(nèi)接受過精神分析、心理咨詢等治療，有性激素依賴性惡性腫瘤病史，近半年內(nèi)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）Ⅱ級、Ⅲ級或者其他宮頸檢查提示異常（炎癥除外），過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏，合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病。

2 治療方法

試驗組口服養(yǎng)血清腦顆粒（天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10960082）4 g，1日3次。

對照組口服替勃龍片（北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H200201 98）2.5mg，1日1次。

聯(lián)合用藥組口服替勃龍片2.5mg ，1日1次；養(yǎng)血清腦顆粒4g，1日3次。

3組均3個月為一療程，門診隨訪。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)［1］

痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失， 癥狀積分減少大于等于95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少70%～94%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少30%～69%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，癥狀積分減少不足30%。

4 治療結(jié)果

3組均有脫落，完成治療試驗組89例，對照組86例，聯(lián)合用藥組93例。3組治療前后主要癥狀積分比較見表4。

表4 3組治療后主要癥狀積分比較 ［M（P25、P75），±s］

表4 3組治療后主要癥狀積分比較 ［M（P25、P75），±s］

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 M（P25、P75） images/BZ_6_2104_2226_2132_2277.png±s t/Z P試驗組 89 治療前 9.00（7.00，11.00） 9.07±2.22 -6.78 ＜0.05治療后 6.00（4.00， 8.00） 5.73±2.76△對照組 86 治療前 9.00（7.00，11.00） 8.77±2.41 5.56 ＜0.05治療后 6.50（4.00， 9.00） 6.48±2.81△聯(lián)合用藥組93治療前9.00（7.00，10.00）8.60±2.01-7.98＜0.05治療后5.00（3.00， 6.00）4.42±2.15△

3組臨床療效比較見表5。

表5 3組臨床療效比較 例（%）

試驗組治療前后各癥狀評分比較見表6。

表6 試驗組治療前后各癥狀評分比較 ［M（P25、P75），±s］

表6 試驗組治療前后各癥狀評分比較 ［M（P25、P75），±s］

注：與治療前比較，*P＜0.05。

癥狀 例 時間 M（P25、P75） images/BZ_6_2104_2226_2132_2277.png±s t/Z P頭痛 89 治療前 2.00（1.00，2.00） 1.54±0.64 -3.90＜0.05治療后 1.00（1.00，2.00） 1.11±0.73*頭昏 89 治療前 2.00（1.00，2.00） 1.45±0.72 -3.51＜0.05治療后 1.00（0.00，2.00） 0.98±0.75*健忘 89 治療前 2.00（1.00，2.00） 1.69±0.51 -4.78＜0.05治療后 1.00（1.00，2.00） 1.23±0.67*兩目昏花 89 治療前 1.00（1.00，2.00） 1.36±0.74 -3.00＜0.05治療后 1.00（1.00，2.00） 1.06±0.68*耳鳴 89 治療前 1.00（0.00，1.00） 0.88±0.74 -2.44＜0.05治療后 1.00（0.00，1.00） 0.64±0.59*

3組治療期間無不良反應(yīng)，治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功均在正常范圍。

5 討 論

腦血管痙攣多數(shù)是一種功能性變化，常與人的情緒緊張、精神刺激相關(guān)。當(dāng)外界刺激或緊張激動時，支配腦血管的腎上腺素能神經(jīng)興奮性增高，從而引起血管過度收縮而致血管痙攣。若血管痙攣長期存在，大腦缺血、缺氧，臨床即會表現(xiàn)出頭昏、頭痛、耳鳴等癥。臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，處于更年期的女性更容易發(fā)生腦血管痙攣，可能與這一時期雌激素水平下降引起的血管舒縮功能失衡有關(guān)。一氧化氮（NO）是重要的舒血管物質(zhì)，內(nèi)皮素（ET）是重要的縮血管物質(zhì)。已有研究發(fā)現(xiàn)雌激素（E2）與NO呈正相關(guān)，與ET 呈負(fù)相關(guān)［2］。更年期的女性隨著E2水平下降，NO濃度亦隨之下降，ET濃度增加，因此常導(dǎo)致血管緊縮痙攣。

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有重要的內(nèi)分泌功能，可以分泌多種血管活性物質(zhì)。包括前列環(huán)素（PGI2）、NO等舒血管物質(zhì)，ET-1、血栓素A2（TXA2）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等縮血管物質(zhì)。這些物質(zhì)協(xié)同調(diào)節(jié)血管張力、維持血壓、影響平滑肌細(xì)胞增殖、參與血小板功能調(diào)節(jié)、防止血栓形成。雌激素對血管的解痙作用，主要是通過影響上述血管活性物質(zhì)的生成及分泌實現(xiàn)的。Lin CL等［3-5］發(fā)現(xiàn)，雌激素可減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血誘導(dǎo)的腦血管痙攣，其機(jī)制可能與其降低ET-1的生成，抑制iNOS的過度表達(dá)，維持內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的正常表達(dá)水平，降低齒狀回中腺苷A1受體（ AR-A1）代償性的增加有關(guān)。謝禮華等［6］發(fā)現(xiàn)，雌激素聯(lián)合尼莫地平較單用尼莫地平能更好的治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣，其機(jī)制與其降低血液及腦脊液中ET水平、升高NO水平相關(guān)。Wassmannn S等［7］報道，雌激素缺乏可使血管自由基生成增加，血管中血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1受體）表達(dá)增加，從而增AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮，而雌激素替代療法可防止這些病理變化。不對稱二甲精氨酸（ ADMA）是內(nèi)源NOS抑制物，雌二醇可通過雌激素受體α（ERα）恢復(fù)由氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中二甲精氨酸- 二甲賴氨酸水解酶（DDAH）活性，從而降低ADMA水平，恢復(fù)NO的產(chǎn)生［8］。雌二醇可下調(diào)iNOS的表達(dá)，上調(diào)eNOS的表達(dá)，對抗同型半胱氨酸（Hcy）誘導(dǎo)的NO生成減少［9］。此外，植物雌激素α-玉米赤酶醇（α-ZAL）可抑制Hcy誘導(dǎo)的ET-1的分泌，可能與其減少Hcy誘導(dǎo)的活性氧（ROS）的產(chǎn)生、從而抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化及轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）的激活有關(guān)［10］。

替勃龍是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑。王赫等［11］發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女服用替勃龍3個月后，其血清NO水平較服藥前明顯提高，而血清ET-1水平較前明顯降低，提示替勃龍對血管的擴(kuò)張作用，與其調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)有關(guān)。

養(yǎng)血清腦顆粒具有擴(kuò)張血管、降低血液黏稠度、抗凝、抗血小板聚集等作用。李光來等［12］發(fā) 現(xiàn)其可升高慢性腦供血不足患者血清NO水平，降低血管內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（EDD），從而達(dá)到擴(kuò)張血管作用。劉斌等［13］發(fā)現(xiàn)，本藥可能通過提高一氧化氮合酶（NOS）活性、增加NO含量，起到擴(kuò)張血管作用。方中川芎主要含有苯酞類、酚酸類化合物，李亞杰等［14］發(fā)現(xiàn)川芎提取物可降低血黏度，改善微循環(huán)。當(dāng)歸揮發(fā)油、當(dāng)歸多糖、有機(jī)酸、黃酮等是當(dāng)歸的主要化學(xué)成分，揮發(fā)油中主要含有苯酞類化合物，吳國泰等［15］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸揮發(fā)油可顯著舒張兔離體胸主動脈平滑肌，可能與其阻斷α受體、抑制電壓依賴性鈣通道相關(guān)。李偉霞等［16］發(fā)現(xiàn)川芎、當(dāng)歸配伍可明顯改善急性血瘀大鼠的全血黏度及血漿黏度。鉤藤堿是鉤藤的主要活 性成分之一，張麗心等［17］發(fā)現(xiàn)鉤藤堿可不同程度的對抗高濃度的鉀離子、去氧腎上腺素（PE）、5-羥色胺（5-HT）引起的腦基底動脈收縮，具有擴(kuò)血管作用。蒽醌類物質(zhì)為決明子的主要化學(xué)成分，毛萬姮等［18］發(fā)現(xiàn)決明子提取物可對抗氯化鉀、PE引起的血管收縮。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其擴(kuò)血管作用可能通過抑制受體操縱性鈣通道開放，從而降低細(xì)胞外鈣內(nèi)流實現(xiàn)，且可能具有內(nèi)皮依賴性，亦可能通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生，增加NO的分泌有關(guān)。許松日等［19］發(fā)現(xiàn)夏枯草的無水乙醇提取物具有內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，梁健欽［20］等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物可顯著增加大鼠血清 NO 含量、降低ET含量。張?zhí)?等［21］發(fā)現(xiàn)雞血藤提取物可抑制血小板聚集，對離體胸主動脈有血管舒張作用。王 勝春等［22］發(fā)現(xiàn)延胡索可對抗去甲腎上腺素（NE）引起的動脈收縮，具有解痙作用。研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒組方中多味藥物具有解痙擴(kuò)血管作用，與復(fù)方藥理研究所得出的結(jié)論一致。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒對腦血管痙攣引起頭昏、失眠、健忘等癥有較好的改善作用，且未發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血清腦顆粒有不良反應(yīng)。