楊萬福 張菊俠

糖尿病是結(jié)核病的危險因素，糖尿病患者結(jié)核病的發(fā)病率高于正常人群，并且糖尿病還可影響抗結(jié)核藥物的療效和結(jié)核病患者的預(yù)后[1-2]。目前認為有效控制血糖能促進痰菌轉(zhuǎn)陰和增強抗結(jié)核療效。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線用藥[3]。體外研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能促進吞噬溶酶體的融合、增強線粒體活性氧的產(chǎn)生而抑制結(jié)合分枝桿菌生長[4]。而體內(nèi)研究則發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能明顯降低結(jié)核病模型小鼠的肺損傷程度和荷菌量[5]。因此，有學(xué)者提出了以二甲雙胍治療的抗結(jié)核宿主導(dǎo)向治療(HDT)，通過增強宿主對抗結(jié)核分枝桿菌的胞內(nèi)感染、抑制炎癥反應(yīng)而清除病原菌[6]。本研究主要探討二甲雙胍對肺結(jié)核合并糖尿病患者強化治療后痰菌轉(zhuǎn)陰及肺結(jié)核復(fù)發(fā)的影響。

對象與方法

1.對象：納入2011年1月～2016年12月于我院接受治療的肺結(jié)核合并糖尿病患者105例，其中男82例(79.1%)，女23例(21.9%)，年齡34～76歲，平均年齡(59.8±14.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)痰菌培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核；(2)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L；(3)抗結(jié)核治療2個月后有痰菌培養(yǎng)結(jié)果；(4)完成2個月的異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)或鏈霉素(S)強化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺外結(jié)核??；(2)非糖尿病或血糖控制方案不詳；(3)合并肝硬化、慢性肺病、慢性腎病、自身免疫性疾病等；(4)失訪或死亡。依據(jù)有無接受二甲雙胍治療，將105例患者分為二甲雙胍治療組62例(59.0%)和無二甲雙胍治療組43例(41.0%)。依據(jù)強化治療2個月后痰菌是否轉(zhuǎn)陰，將105例患者分為痰菌轉(zhuǎn)陰組69例(65.7%)和痰菌未轉(zhuǎn)陰組36例(32.3%)。依據(jù)血糖控制情況，將105例患者分為血糖正常組25例(23.8%)和血糖升高組80例(76.2%)。

2.方法：收集所有患者治療前空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及胸部X線檢查結(jié)果(肺空洞性改變或炎癥浸潤情況)等，采用痰培養(yǎng)法(BACTEC MGIT-960系統(tǒng))檢測結(jié)核桿菌感染情況。以強化治療2個月后痰菌轉(zhuǎn)陰為主要觀察指標(biāo)，以抗結(jié)核治療完成后1年內(nèi)的肺結(jié)核復(fù)發(fā)率為次要觀察指標(biāo)。將在痰菌培養(yǎng)和藥敏試驗中至少對H和R耐藥定義為耐多藥結(jié)核病，對至少4種抗結(jié)核藥物耐藥定義為廣泛耐藥結(jié)核病。

結(jié) 果

1.二甲雙胍治療組和無二甲雙胍治療組患者臨床資料比較：兩組患者性別、年齡、FPG、HbA1c水平及有結(jié)核病病史、接受胰島素治療、有肺空洞形成、出現(xiàn)耐藥、耐多藥、廣泛耐藥患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。二甲雙胍治療組痰菌轉(zhuǎn)陰患者比例高于無二甲雙胍治療組(P<0.05)，肺結(jié)核復(fù)發(fā)患者比例低于無二甲雙胍治療組(P<0.05)。見表1。

表1 二甲雙胍治療組和無二甲雙胍治療組患者臨床資料比較[例，(%)]

2.痰菌轉(zhuǎn)陰組和痰菌未轉(zhuǎn)陰組患者臨床資料比較：兩組患者性別、年齡、FPG、HbA1c水平及有結(jié)核病病史患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。痰菌轉(zhuǎn)陰組接受二甲雙胍和胰島素治療患者比例均高于痰菌未轉(zhuǎn)陰組，有肺空洞形成和出現(xiàn)耐藥、耐多藥、廣泛耐藥、肺結(jié)核復(fù)發(fā)患者比例均低于痰菌未轉(zhuǎn)陰組(P<0.05)。見表2。

表2 痰菌轉(zhuǎn)陰組和痰菌未轉(zhuǎn)陰組患者臨床資料比較[例，(%)]

3.血糖正常組和血糖升高組患者臨床資料比較：兩組患者性別、年齡、有結(jié)核病病史、出現(xiàn)肺空洞、耐藥、耐多藥、廣泛耐藥、痰菌轉(zhuǎn)陰及肺結(jié)核復(fù)發(fā)患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血糖升高組患者FPG、HbA1c水平均高于血糖正常組，接受二甲雙胍和胰島素治療患者比例均低于血糖正常組(P<0.05)。見表3。

表3 血糖正常組和血糖升高組患者臨床資料比較[例，(%)]

4.肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌轉(zhuǎn)陰的影響因素分析：單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、二甲雙胍治療、胰島素治療、肺空洞形成、耐藥與肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌轉(zhuǎn)陰相關(guān)(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療是肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌轉(zhuǎn)陰的獨立保護因素，而肺空洞形成和耐藥是其痰菌轉(zhuǎn)陰的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌轉(zhuǎn)陰的多因素logistic回歸分析

5.肺結(jié)核合并糖尿病患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)的影響因素分析：單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>60歲、二甲雙胍治療、肺空洞形成、耐藥與肺結(jié)核合并糖尿病患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)相關(guān)(P<0.05)。進一步行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療是肺結(jié)核合并糖尿病患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)的獨立保護因素，而肺空洞形成是肺結(jié)核合并糖尿病患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 肺結(jié)核合并糖尿病患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

討 論

糖尿病患者的免疫力低下，外周血中性粒細胞計數(shù)下降，導(dǎo)致呼吸道感染風(fēng)險增加[7]。除了藥物敏感性結(jié)核病外，耐多藥結(jié)核病與糖尿病密切相關(guān)，且糖尿病患者中耐多藥結(jié)核病的發(fā)病率較高[8]。耐多藥結(jié)核病的治療方式有限且費用較高，治愈率較低且不良反應(yīng)發(fā)生率較高[9-10]。因此，同時控制結(jié)核病和糖尿病、提高治療效果和減少不良反應(yīng)的發(fā)生是目前結(jié)核病治療的熱點。HDT被認為是提高抗結(jié)核療效的有效新策略。目前HDT用于抗結(jié)核病治療的主要策略包括干預(yù)宿主炎癥信號通路以降低結(jié)核分枝桿菌感染后過度的炎癥反應(yīng)，避免組織損傷，同時增強宿主的先天性和獲得性免疫以殺傷結(jié)核分枝桿菌。由于HDT與傳統(tǒng)的抗生素或化療藥物靶向結(jié)核分枝桿菌本身的機制完全不同，從而可以最大限度地避免交叉耐藥的產(chǎn)生，不僅為耐多藥肺結(jié)核病提供新的治療策略，也為敏感性結(jié)核分枝桿菌感染的治療提供更有效的方案，包括縮短治療周期和減輕不良反應(yīng)等[11]。有研究提出二甲雙胍可作為HDT策略的輔助用藥，用于肺結(jié)核合并糖尿病患者的輔助抗結(jié)核治療，并控制血糖[12]。

在各種評價抗結(jié)核療效的指標(biāo)中，治療2個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率是評價結(jié)核活動性、治愈率和預(yù)測治療后復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療組痰菌轉(zhuǎn)陰患者比例高于無二甲雙胍治療組，且二甲雙胍治療是肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌轉(zhuǎn)陰的保護因素，同時二甲雙胍治療也是其肺結(jié)核復(fù)發(fā)的獨立保護因素。二甲雙胍并非直接抑制結(jié)核分枝桿菌的生長，而是通過影響激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)活化而減少結(jié)核分枝桿菌在宿主細胞內(nèi)增長，還能通過增加細胞線粒體活性氧的產(chǎn)生而促進吞噬體和溶酶體的融合、增強巨噬細胞的抗結(jié)核分枝桿菌固有免疫來加強宿主對胞內(nèi)感染結(jié)核分枝桿菌的清除，且二甲雙胍還能刺激結(jié)核分枝桿菌感染宿主肺內(nèi)CD4+和CD8+T淋巴細胞數(shù)量的增加和抗菌能力增強[14]。此外，二甲雙胍還可加強一線抗結(jié)核藥物的療效。在小鼠結(jié)核分枝桿菌感染模型中，二甲雙胍和異煙肼聯(lián)合治療的抗結(jié)核效果明顯優(yōu)于單用異煙肼，提示二甲雙胍能夠增強異煙肼對結(jié)核分枝桿菌的殺傷作用[15]。此外，我們對不同血糖水平患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率和復(fù)發(fā)率進行比較后發(fā)現(xiàn)，血糖正常組和血糖升高組痰菌轉(zhuǎn)陰及肺結(jié)核復(fù)發(fā)患者比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，一方面提示血糖水平對抗結(jié)核藥物的療效無直接影響，另一方面也提示二甲雙胍并非直接通過降低血糖水平來增強抗結(jié)核藥物的療效,其具體機制有待進一步研究明確。

綜上所述，二甲雙胍能夠提高肺結(jié)核合并糖尿病患者抗結(jié)核強化治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率，且能夠有效預(yù)防其肺結(jié)核復(fù)發(fā)。由于本研究為回顧性研究，入組患者的二甲雙胍用量并非嚴格控制相同劑量，未來仍需前瞻性的隨機對照研究進一步證實二甲雙胍對肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌轉(zhuǎn)陰和抗結(jié)核治療效果的促進作用。