劉明蘇 湯也 付慶

[摘要]目的 分析急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的影響因素。方法 回顧性分析2017年1月～2018年12月于我院住院的802例急性腦梗死非溶栓患者的臨床資料，按照是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化將其分為出血轉(zhuǎn)化組（35例）和非出血轉(zhuǎn)化組（767例）。比較兩組的相關(guān)因素，后將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的因素進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的年齡、高血壓病史、房顫、冠心病、心臟病、卒中類(lèi)型、大面積腦梗死、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、抗血小板藥物、清蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高NIHSS評(píng)分、大面積腦梗死及低清蛋白水平均是出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓病史是獨(dú)立保護(hù)因素（P<0.05）。結(jié)論 低清蛋白水平、大面積腦梗死、高NIHSS評(píng)分是急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓是其獨(dú)立保護(hù)因素，這為臨床決策上的制定提供了極大幫助，但仍需大樣本的創(chuàng)新研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。

[關(guān)鍵詞]清蛋白;出血轉(zhuǎn)化;急性腦梗死;非溶栓患者

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（b）-0016-05

[Abstract] Objective To analyze the influencing factors of hemorrhage transformation in acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy. Methods Retrospective analysis was performed in the clinical data of 802 acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy from January 2017 to December 2018 in our hospital， and they were divided into hemorrhage transformation group （35 cases） and non-hemorrhage transformation group （767 cases） according to whether hemorrhage transformation occurred or not. The related factors of the two groups were compared， and the factors with statistical differences were further included in the multivariate Logistic regression analysis. Results Univariate analysis results showed that there were statistically significant differences in age， history of hypertension， atrial fibrillation， coronary heart disease， heart disease， stroke type， large-area ischemic stroke， national institutes of health stroke scale （NIHSS） score， antiplatelet drugs， and albumin level between the two groups （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that high NIHSS score， large-area ischemic stroke and low albumin level were independent risk factors for hemorrhagic transformation， and history of hypertension was an independent protective factor for hemorrhagic transformation （P<0.05）. Conclusion Low albumin level， high NIHSS score， large-area ischemic stroke are independently risk factors for hemorrhagic transformation of acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy and hypertension is an independently protective factor， which has provided great help in clinical decision-making， but large sample of innovative researches are still needed to further confirm this conclusion.

[Key words] Albumin; Hemorrhagic transformation; Acute ischemic stroke; Without thrombolytic therapy

隨著全球老齡化的到來(lái)，腦卒中成為了人類(lèi)健康的一大殺手，有較高的發(fā)病率、致殘率、致死率[1]。缺血性腦梗死是腦卒中最常見(jiàn)的亞型，其致命性并發(fā)癥是出血轉(zhuǎn)化，是指在急性梗死灶或周邊相關(guān)血管分布區(qū)域里發(fā)生的出血[2]。隨著靜脈內(nèi)溶栓、血管內(nèi)治療（局部溶栓、取栓、吸栓、支架等）的廣泛應(yīng)用和醫(yī)學(xué)影像的飛速發(fā)展，出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率逐漸升高[3]。出血轉(zhuǎn)化一旦發(fā)生將導(dǎo)致嚴(yán)重的不良預(yù)后，也讓患者在治療的選擇上陷入矛盾（是否抗血小板、抗凝、溶栓等）[4]。因此，找到出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)、探索出預(yù)防出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的新策略變得刻不容緩。清蛋白是由肝臟合成的多功能蛋白質(zhì)，在腦梗死疾病后保護(hù)和治療作用逐漸得到認(rèn)識(shí)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白血癥是腦卒中發(fā)生和預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5];并且也有隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)對(duì)腦梗死患者外源性補(bǔ)充清蛋白可以改善卒中患者的功能預(yù)后和降低死亡率，并且具有良好的安全性[6]。這可能因?yàn)榍宓鞍子锌寡趸?、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)新陳代謝、改善血液循環(huán)的作用[7-9]。而清蛋白的這些作用也正是腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的病理生理機(jī)制的重要保護(hù)因素，因此清蛋白水平是否與出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生存在關(guān)系值得進(jìn)一步探索。而目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)清蛋白水平與腦梗死出血轉(zhuǎn)化相關(guān)性的研究甚少，清蛋白水平與急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化之間是否聯(lián)系尚不明確。本研究通過(guò)回顧性分析802例非溶栓急性腦梗死的臨床資料，對(duì)急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的影響因素進(jìn)行分析，以期為臨床上出血轉(zhuǎn)化的預(yù)防和治療提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院的802例急性腦梗死非溶栓患者的臨床資料，按照是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化將其分為出血轉(zhuǎn)化組（35例）和非出血轉(zhuǎn)化組（767例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];②發(fā)病時(shí)間到入院時(shí)間不超過(guò)1周;③入院24 h內(nèi)有頭顱影像學(xué)（MRI/CT）證實(shí)的與此次發(fā)病相關(guān)的急性腦梗死;④入院影像學(xué)檢查未提示出血;⑤未進(jìn)行溶栓治療的患者;⑥入院后至少3～7 d內(nèi)復(fù)查頭顱影像學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院即存在腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者;②有導(dǎo)致出血傾向的其他任何疾病者;③入院后行血管內(nèi)治療（局部溶栓、取栓、吸栓、支架等）;④合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎疾病、腦部腫瘤、腦外傷等;⑤入院24 h死亡患者;⑥臨床資料不完整的患者。

1.2方法

收集兩組患者的基本資料，如性別、年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分（NIHSS評(píng)分是目前評(píng)估卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀缺損程度最常用的評(píng)分工具，其中NIHSS評(píng)分越高，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越重）、卒中分型、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、房顫、既往卒中病史，入院治療情況（抗血小板藥物、抗凝藥物），實(shí)驗(yàn)室資料，如血小板、肌酐、尿酸、部分凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、高同型半光氨酸等。復(fù)查頭顱CT顯示在低密度區(qū)出現(xiàn)散在的點(diǎn)、片或團(tuán)狀的高密度影或頭顱MRI在長(zhǎng)T1信號(hào)內(nèi)出現(xiàn)散在的點(diǎn)、片或團(tuán)狀的短T1信號(hào)，則判定為出血轉(zhuǎn)化，且根據(jù)影像學(xué)資料由一名專(zhuān)業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和一名影像科醫(yī)師均診斷為出血轉(zhuǎn)化方可確診。梗死面積>3 cm2，并且兩個(gè)或者兩個(gè)以上解剖部位的大血管主干供血區(qū)為大面積腦梗[11]。清蛋白水平通過(guò)入院24 h內(nèi)靜脈抽血的肝功能一項(xiàng)中獲得。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用四分位數(shù)表示（P25，P75），比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);出血轉(zhuǎn)化與各因素之間采用Logistic回歸分析，以校正混雜因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的年齡、高血壓病史、房顫、冠心病、心臟病、卒中類(lèi)型、大面積腦梗死、NIHSS評(píng)分、抗血小板藥物、清蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、腦梗死病史、腦出血、抗凝藥物、血小板、肌酐、尿酸、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、部分凝血酶原時(shí)間、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的多因素分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以出血轉(zhuǎn)化為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高NIHSS評(píng)分、大面積腦梗死及低清蛋白水平均是出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓病史是獨(dú)立保護(hù)因素（P<0.05）（表2）。

表2 ? 急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的多因素分析

“-”表示無(wú)序多變量無(wú)總體相關(guān)值;高NIHSS評(píng)分：NIHSS評(píng)分>5分;低清蛋白水平：清蛋白<35 g/L

3討論

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）結(jié)構(gòu)的破壞與完整性的喪失有關(guān)[12]，腦梗死發(fā)生后任何引起血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管基底膜結(jié)構(gòu)和功能破壞使得BBB通透性增加的因素都是引起出血轉(zhuǎn)化的重要原因[13]。腦梗死之后引起B(yǎng)BB破壞的因素主要有以下幾個(gè)方面：①氧化應(yīng)激反應(yīng)[14];②細(xì)胞外基質(zhì)降解[15-16];③炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞浸潤(rùn)[17];④血管反應(yīng)[18]。

本研究結(jié)果提示，高NIHSS評(píng)分、大面積腦梗死及低清蛋白水平均是出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓病史是獨(dú)立保護(hù)因素（P<0.05），下面將分別闡述各因素的具體情況。

低白蛋白血癥是血轉(zhuǎn)化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這是因?yàn)榍宓鞍资且粋€(gè)獨(dú)特的多功能蛋白質(zhì)，具有多種生理特性，其主要通過(guò)以下幾種機(jī)制抑制出血轉(zhuǎn)化發(fā)生。①抗氧化作用：清蛋白有極強(qiáng)的抑制內(nèi)源性過(guò)氧化物酶和阻斷外源性氧化劑的抗氧化作用，從而清除腦梗死區(qū)大量破壞性的自由基團(tuán);在細(xì)胞外液中結(jié)合銅離子、鐵離子，從而避免有害離子誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和自由基[7];清蛋白還可以結(jié)合大量游離脂肪酸，進(jìn)而避免脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[19];②血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用：可以結(jié)合到血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多糖-蛋白復(fù)合物，維持血管壁通透性，并作為多種小分子物質(zhì)的載體發(fā)揮跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)作用，并且還有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)往的作用[20];清蛋白還有降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá);③減輕腦水腫：清蛋白有較長(zhǎng)的半衰期，可較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)起到脫水作用，且作用溫和[8];④改善血液循環(huán)：清蛋白有擴(kuò)容，降低紅細(xì)胞比容，降低血液黏滯度和血流阻力以阻止血液有形成分聚集[9];可以促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放血管舒張因子，解除血管痙攣，改善側(cè)枝循環(huán);還具有抗血小板聚集的作用（通過(guò)抑制環(huán)氧化酶系統(tǒng)和花生四烯酸脂質(zhì)氧化酶起作用）[21];⑤調(diào)節(jié)新陳代謝：清蛋白可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞在損傷區(qū)增殖形成膠質(zhì)瘢痕修復(fù)BBB;還可以激活細(xì)胞內(nèi)的丙酮酸脫氫酶從在在缺氧情況下增加丙酮酸代謝以維持病理狀態(tài)下的神經(jīng)元代謝[22]。本研究結(jié)果和最近兩篇文章的結(jié)果一致[23-24]，但這兩篇文章研究對(duì)象均有接受溶栓的腦梗死患者，無(wú)法消除溶栓治療作為出血轉(zhuǎn)化因素的混雜影響，無(wú)法得出對(duì)于非溶栓患者合并低蛋白血癥是否使出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加，而本研究只納入未溶栓患者，很好地消除了這個(gè)最大的混雜因素。但是本研究未對(duì)急性腦梗死合并低蛋白血癥患者外源性補(bǔ)充清蛋白以觀(guān)察能否降低出血轉(zhuǎn)化率進(jìn)行研究，因此，仍需要以后的大樣本研究對(duì)此進(jìn)一步探討。

大面積腦梗死是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也被很多以往的研究[25-26]證明，可能因?yàn)榇竺娣e腦梗死會(huì)加重水腫、炎癥反應(yīng)及腦組織缺血缺氧損害，引起B(yǎng)BB破壞而引起出血轉(zhuǎn)化[27]。高NIHSS評(píng)分是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和其他既往發(fā)現(xiàn)[28]結(jié)果一致，可能是NIHSS評(píng)分越高，癥狀越重，梗死面積越大，從而B(niǎo)BB破壞越嚴(yán)重。本研究中，高血壓病史是急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立保護(hù)因素，與既往相關(guān)研究[29]發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死溶栓患者中高血壓病是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素是相互矛盾的，可能與非溶栓患者再通率較低，而適當(dāng)?shù)母哐獕嚎纱龠M(jìn)腦組織灌注，增加血液側(cè)枝循環(huán)，減少腦組織損傷有關(guān)[30]。因此，對(duì)于非溶栓患者高血壓病與出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明。

盡管本研究有以上發(fā)現(xiàn)，但仍存在一定的局限性：①本研究為單中心的回顧性研究，可能存在一定的偏移風(fēng)險(xiǎn);②本研究?jī)H對(duì)總體出血轉(zhuǎn)化情況進(jìn)行分析，未對(duì)癥狀性及非癥狀性出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，低清蛋白水平、大面積腦梗死、高NIHSS評(píng)分急性腦梗死非溶栓患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓病是其獨(dú)立保護(hù)因素，這為臨床決策的制定提供了重大啟示，但本研究仍存在一些缺陷和不足，仍需大樣本的創(chuàng)新研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。

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（收稿日期：2019-11-18 ?本文編輯：任秀蘭）