趙麗華 應(yīng)育潔

[摘要]藥用輔料是藥物制劑中重要組成部分，藥用輔料與活性成分一起經(jīng)歷體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程，因此藥用輔料的安全性同樣至關(guān)重要，輔料相對(duì)于活性成分而言，是一種惰性物質(zhì)。目前較多文獻(xiàn)報(bào)道顯示，很多輔料可引起不良反應(yīng)，盡管發(fā)生率低，但可影響人體很多器官和系統(tǒng)正常功能，如呼吸、血液、消化等系統(tǒng)。因此臨床醫(yī)生及藥、護(hù)人員應(yīng)了解與警惕藥用輔料相關(guān)的不良反應(yīng)，藥品監(jiān)管部門也應(yīng)加強(qiáng)輔料的安全性管理措施，保證患者安全用藥。

[關(guān)鍵詞]藥用輔料;不良反應(yīng);安全用藥

[中圖分類號(hào)] R978 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（b）-0025-04

[Abstract] Pharmaceutical excipients are important components of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical excipients as well as active pharmaceutical ingredients are involved in the whole process of absorption， distribution， metabolism and excretion in vivo. Therefore， the safety of pharmaceutical excipients is closely related to the that of the pharmaceutical preparations. Pharmaceutical excipients are considered to be inert in contrast to active ingredients. At present， many literature reports have shown that quite a few excipients can cause adverse reactions. Although the incidence is low， it can affect the normal function of many organs and systems of the human body， such as breathing， blood， digestion and other systems. Therefore， clinicians and drug and nursing personnel should be aware of the adverse reactions related to pharmaceutical excipients， and the drug regulatory department should also strengthen the safety management measures of excipients to ensure patients′ safe medication.

[Key words] Pharmaceutical excipients; Adverse reactions; Safety of medication

藥物的不良反應(yīng)，通常認(rèn)為是由藥物的活性成分造成。但隨著各種藥用輔料的應(yīng)用日益廣泛，由輔料引起的各種不良反應(yīng)日益顯現(xiàn)，因?yàn)椴糠炙幱幂o料并非惰性，雖然藥用輔料不良反應(yīng)發(fā)生率較低，卻會(huì)對(duì)多個(gè)器官和系統(tǒng)造成損害，嚴(yán)重危及生命。因此，藥用輔料引起的不良反應(yīng)應(yīng)引起藥品監(jiān)管、生產(chǎn)部門尤其是臨床醫(yī)生的充分重視。

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)[1]，其具有提高藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)及提高生物利用度等重要作用[2]。從作用和用途進(jìn)行分類，常見如：防腐劑、著色劑、助溶劑、矯味劑、吸附劑及增溶劑等[3]。近些年來(lái)還研制出具有緩控釋、靶向功能的新型輔料。本文參考文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道中有關(guān)藥用輔料的不良反應(yīng)，供臨床醫(yī)生參考，保證患者安全用藥。

1常用藥用輔料及不良反應(yīng)

1.1助溶劑和增溶劑

藥劑中常用助溶劑有聚乙二醇、丙二醇、乙醇等，增溶劑有B-環(huán)糊精、聚氧乙脫水山梨醇脂肪酸酯類（吐溫類）、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。文獻(xiàn)報(bào)道臨床使用時(shí)丙二醇可引起如接觸性皮炎、乳酸酸中毒、滲透壓升高、局部靜脈炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、溶血、心臟毒性反應(yīng)等多種不良反應(yīng)[4]。

1.1.1 B-環(huán)糊精 ?有溶血和腎毒性。有報(bào)道稱其可導(dǎo)致腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，嚴(yán)重者可致腎小管細(xì)胞壞死。含環(huán)糊精藥物用于腎功能不全患者時(shí)，易致環(huán)糊精蓄積，進(jìn)一步加重腎臟損害，加劇腎臟毒性[5]。體外實(shí)驗(yàn)報(bào)道證實(shí)B-環(huán)糊精衍生物可形成的膽固醇包合物，與其細(xì)胞毒性、溶血作用有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)持續(xù)2年給藥可致部分大鼠胰腺癌，因此B-環(huán)糊精的細(xì)胞毒性可以利用包合膽固醇性質(zhì)預(yù)測(cè)[5]。

1.1.2聚山梨醇酯80（吐溫80） ?是一種非離子型表面活性劑，可用作潤(rùn)濕劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、擴(kuò)散劑等，使用較安全。但有報(bào)道顯示靜脈注射引起血壓下降及心室收縮壓降低，還可引起中性粒細(xì)胞減少、溶血及過(guò)敏反應(yīng)等[6]。但吐溫80總體上來(lái)說(shuō)安全范圍較寬[4]。

1.1.3聚氧乙烯蓖麻油 ?屬于非離子型表面活性劑，在醫(yī)藥化工、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域常作為乳化劑、增溶劑。之前認(rèn)為是惰性溶劑，但隨著在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸增多，臨床逐漸發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)，可引起外周神經(jīng)病變、超敏反應(yīng)、脂蛋白異常等一系列的不良反應(yīng)[3]。聚氧乙烯蓖麻油用來(lái)增加主藥的溶解性，但其本身會(huì)產(chǎn)生超敏反應(yīng)，在輸液過(guò)程中產(chǎn)生毒性反應(yīng)[7]。

1.1.4甘露醇 ?文獻(xiàn)報(bào)道可造成肌體不良反應(yīng)，如水和電解質(zhì)紊亂、快速使用易致心力衰竭。低鈉血癥，偶見高鉀血癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如寒顫發(fā)熱、排尿困難、過(guò)敏性皮炎、蕁麻疹、呼吸困難及過(guò)敏性休克等，輸液時(shí)外滲還可導(dǎo)致水腫及皮膚壞死。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道甘露醇用于治療腦水腫導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，如血清磷濃度及血清鈣濃度均下降及血清滲透壓升高[6]。另一病例給予甘露醇以降低顱內(nèi)壓，但出現(xiàn)患者血壓下降的不良反應(yīng)[8]。

1.1.5乙醇 ?常用作難溶性藥物注射劑的溶媒，皮下注射或肌注刺激性較大。乙醇在血液中易穿透紅細(xì)胞膜導(dǎo)致紅細(xì)胞變性或溶血。注射部位不當(dāng)易引起神經(jīng)變性損害，因此注射時(shí)需避開神經(jīng)附近[9]。乙醇溶媒注射液靜滴可產(chǎn)生類似雙硫侖樣的過(guò)敏反應(yīng)。

1.1.6丙二醇 ?丙二醇是一種具有抗微生物特性的輔料成分，常用作局部、口服和注射藥物的溶劑。有報(bào)道其可引起血清高滲透壓、皮膚刺激、通便作用、接觸性皮炎[10]、急性腎功能衰竭[11]。聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織與世界衛(wèi)生組織食物添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)（Joint Food and Agriculture Organization/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）確定限制25 mg/kg為成人每日丙二醇最大攝入量[12]，國(guó)外曾有研究在極低體重的新生兒中，丙二醇的攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了每公斤體重的成人最大量[13]。

1.1.7苯甲酸鈉 ?苯甲酸鈉常用作抑菌劑，外用及口服制劑中都可使用。在肝臟中代謝然后由尿液排出，肝臟功能不好患者慎用含苯甲酸鈉較多制劑。此外，也有報(bào)道其可引起胃腸刺激及致變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)[9]。

1.2防腐劑

藥劑生產(chǎn)中常用的防腐劑有苯扎氯銨、苯甲醇、尼泊金酯、硫柳汞等。

1.2.1尼泊金酯 ?常作為防腐劑用在注射劑、滴眼劑等中。常見不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)、接觸性皮炎等。

1.2.2苯甲醇 ?常作為防腐劑和止痛劑用于注射劑中。攝入過(guò)量可引起惡心、嘔吐、頭痛、昏迷、驚厥等，對(duì)呼吸道、眼、皮膚有刺激作用。據(jù)報(bào)道其可引起代謝性酸中毒及腦癱，發(fā)育遲緩、新生兒核黃疸、腦室出血等[14]，以及癲癇發(fā)作、哮喘和接觸性皮炎[15-16]，也會(huì)增加新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，苯甲醇毒性與新生兒死亡有關(guān)，苯甲醇不良反應(yīng)還包括新生兒喘息綜合征、臀肌攣縮癥、低血壓、溶血、局部刺激等[18]。其不良反應(yīng)較大，嬰兒使用時(shí)有死亡報(bào)道，已禁用于兒童肌內(nèi)注射[19]。

1.2.3苯扎氯銨 ?陽(yáng)離子型表面活性劑。在部分歐洲國(guó)家，鼻噴劑中不可用苯扎氯銨。低濃度下偶有發(fā)現(xiàn)局部黏膜損傷、過(guò)敏反應(yīng)等。溶液型氣霧劑中常作為防腐劑，使用療程較長(zhǎng)時(shí)苯扎氯銨易在呼吸道蓄積，導(dǎo)致支氣管狹窄，出現(xiàn)瘙癢、面部潮紅、咳嗽、燒灼感，癥狀與本身疾病類似。此不良反應(yīng)具有蓄積性和劑量依賴性，且易被活性組分的作用掩蓋，因此苯扎氯銨致支氣管狹小等不良反應(yīng)常被忽視[4]。苯扎氯銨是沙丁胺醇、異丙托溴銨和異丙腎上腺素霧化溶液中常用的防腐劑，已確定的不良反應(yīng)有局部應(yīng)用于耳部的耳毒性，皮膚刺激以及會(huì)誘發(fā)過(guò)敏性哮喘患者的支氣管收縮[20]。

1.2.4硫柳汞 ?是有機(jī)汞類，常用于疫苗制劑中輔料，其可造成過(guò)敏反應(yīng)。我國(guó)兒童計(jì)劃免疫疫苗，近半數(shù)品種含有硫柳汞，嬰幼兒累積硫柳汞注射量為180 μg，大于美國(guó)指標(biāo)，應(yīng)在國(guó)內(nèi)盡快推廣無(wú)硫柳汞疫苗[21]。

1.2.5丙三醇 ?別名甘油，在藥物制劑中常用作溶劑、吸濕劑、增塑劑、防腐劑等，動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示丙三醇作為吸入制劑輔料時(shí)，大劑量可能會(huì)對(duì)肺部產(chǎn)生刺激性及毒性作用[22]。

1.3甜味劑

常用的甜味劑有甜菊糖、阿斯巴甜、乳糖、蔗糖和糖精鈉等。

1.3.1乳糖 ?如乳糖酶缺乏者對(duì)乳糖不耐受，藥劑中含有乳糖服用后可出現(xiàn)腹痛、腹脹、腸鳴腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。成年腸乳糖酶缺乏較為常見，調(diào)查發(fā)現(xiàn)大部分黑人和部分白種人，亞洲人有乳糖不耐受現(xiàn)象[4]。

1.3.2阿斯巴甜 ?又叫甜味素、蛋白糖等，常用于咀嚼片、含片等。苯丙酮尿癥患者不宜使用含有阿斯巴甜的藥物制劑。另外阿斯巴甜還可引起頭痛、抽搐、情緒改變，幻覺、躁狂綜合征等過(guò)敏癥狀發(fā)生[4]。

1.3.3糖精鈉 ?是石油化工產(chǎn)品的合成甜味劑，應(yīng)用較廣泛。如短期內(nèi)食用大量糖精，會(huì)對(duì)血液系統(tǒng)造成損害，如致血小板減少而出現(xiàn)大出血、多種臟器器官損害等。如與磺胺類藥物同服會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)[23]。也會(huì)導(dǎo)致尿液生理性質(zhì)的改變，因糖精鈉中的陰離子可作為鈉離子的載體，久服并量大易發(fā)生膀胱癌。

1.4抗氧化劑

抗氧化劑中常用亞硫酸鹽包括亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉等，用于酸性藥液中，防止藥液氧化。攝入量達(dá)4～6 g可造成胃腸障礙引起消化系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致急性腹瀉、慢性中毒，還可引起血紅蛋白和紅血球減少、頭疼、腎臟損害等癥狀。據(jù)報(bào)道部分哮喘患者對(duì)亞硫酸鹽敏感，應(yīng)用后會(huì)產(chǎn)生呼吸困難、喘息等類似哮喘的癥狀。微量亞硫酸鹽能使活化凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，尿激酶纖溶蛋白活性受到阻礙。此外，對(duì)肝臟功能也有損傷，可使患者轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重時(shí)可引起肝細(xì)胞壞死[24]。

1.5著色劑

為改善藥品外觀，方便辨識(shí)，常添加食用色素。常用的合成著色劑有檸檬黃、赤蘚紅、胭脂紅、新紅、靛藍(lán)、莧菜紅、日落黃、亮藍(lán)、二氧化鈦（白色素）等。

檸檬黃為合成色素。有部分哮喘患者對(duì)阿司匹林敏感，在服用含檸檬黃藥品會(huì)發(fā)生蕁麻疹、急性支氣管痙攣。偶氮類色素中日落黃、赤蘚紅、藍(lán)胭脂紅等可致過(guò)敏反應(yīng)或哮喘，蕁麻疹和鼻炎的患者[4]有相似反應(yīng)發(fā)生。有報(bào)道喹啉黃、中性紅、藍(lán)胭脂紅等致接觸性皮炎病例。日落黃可引起惡心、腹痛等胃腸道反應(yīng)[4]。赤蘚紅可引起光敏反應(yīng)、局部紅腫、皮膚脫落等皮膚不良反應(yīng)。研究顯示，人工色素，如：酒石黃、卡莫紅、日落黃等可加重已確診為多動(dòng)兒童的癥狀[25]。一項(xiàng)更大群體兒童的薈萃分析顯示，著色劑與多動(dòng)行為的增加有關(guān)[26]。

1.6促吸收劑

促吸收劑按成分分類包括肽及蛋白質(zhì)類、中藥成分類、高分子聚合物類等。中藥成分類有桂皮油、高良姜油、白芥子油等，常用作透皮吸收促進(jìn)劑。高分子聚合物類有環(huán)糊精及其衍生物、卡博普、殼聚糖及其衍生物等。肽及蛋白質(zhì)類有細(xì)胞穿透肽、蜂毒素、細(xì)菌毒素等。有些高分子聚合物類輔料可致膜流動(dòng)性增強(qiáng)，細(xì)胞膜磷脂層結(jié)構(gòu)混亂，因此作為口服藥物吸收促進(jìn)劑的腸毒性可能與此有關(guān)。

1.7納米載體

納米載體是近年來(lái)研究較多的一種新型輔料，如脂質(zhì)體、膠束、脂質(zhì)納米粒等，具有緩控釋、靶向及定位釋藥及促進(jìn)難溶性藥物的口服吸收等優(yōu)勢(shì)。納米材料本身不存在明顯毒性，在體內(nèi)粒徑大小可影響其生物安全性，如粒徑減小至一定范圍，無(wú)毒材料會(huì)出現(xiàn)毒性，毒性較小的材料毒性增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)其毒性與劑量具有相關(guān)性，大劑量時(shí)，納米材料可以穿過(guò)血-腦脊液屏障、胎盤屏障等難透過(guò)的屏障，分布較多的器官產(chǎn)生特殊的毒性，如肝、腎和骨髓等[27]。有研究通過(guò)細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，比較聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（TPGS1000）與幾種高分子材料體內(nèi)外毒性，發(fā)現(xiàn)TPGS對(duì)正常細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞以及動(dòng)物表現(xiàn)出明顯的毒性作用，作為納米載藥系統(tǒng)輔料時(shí)應(yīng)著重考慮其用量[28]。但相較其他材料，初步研究顯示納米材料還是具有較高安全性。

2重視藥用輔料與主藥配伍禁忌

選用藥用輔料理想的是無(wú)生物活性，與主藥無(wú)配伍反應(yīng)的物質(zhì)，但任何物質(zhì)在適宜條件下都會(huì)與其他物質(zhì)多少產(chǎn)生相互作用，藥用輔料也有同樣的性質(zhì)，部分配伍反應(yīng)會(huì)減弱藥效，甚至?xí)黾硬涣挤磻?yīng)發(fā)生率。藥學(xué)人員需熟悉所選用輔料各項(xiàng)物化性質(zhì)，處方設(shè)計(jì)時(shí)避免主藥與輔料的配伍禁忌。

2.1維生素C

維生素C作為藥用輔料常用作抗氧劑，增加藥物溶解度的助溶劑，也可用于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，臨床應(yīng)用抗生素時(shí)常配合維生素C，希望起到增加療效作用。但實(shí)際二者合用反而會(huì)破壞抗生素藥效，具有強(qiáng)還原性會(huì)使B內(nèi)酰胺類抗生素等發(fā)生反應(yīng)，使抗生素減效或失效。維生素C與部分中藥注射液合用會(huì)發(fā)生配伍禁忌，液體渾濁、變色、影響療效，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。另外，異煙肼、氨茶堿、磺胺類藥物與維生素C合用會(huì)使藥效降低。

2.2硬脂酸鎂、硬脂酸鈣

硬脂酸鎂、硬脂酸鈣在藥劑中常用作片劑助流劑、潤(rùn)滑劑、抗粘劑。與含鐵鹽及強(qiáng)酸、堿有配伍禁忌，并可使阿司匹林水解加速，因此不可用在大部分生物堿鹽、維生素及阿司匹林制劑中。有文獻(xiàn)報(bào)道在抗組胺藥片劑中加入硬脂酸鈣導(dǎo)致患者發(fā)生急性噬酸粒細(xì)胞肺炎[29]。

3小結(jié)

輔料多數(shù)情況下應(yīng)用是安全的，是藥劑中的惰性成分，近年來(lái)報(bào)道及研究發(fā)現(xiàn)部分藥用輔料會(huì)影響藥物的吸收和分布而改變藥物的療效，從而產(chǎn)生特定的不良反應(yīng)。藥監(jiān)及藥品生產(chǎn)部門需重點(diǎn)關(guān)注，制定嚴(yán)格管理及檢驗(yàn)措施以減少由于輔料導(dǎo)致的不良反應(yīng)[30]。不僅要加強(qiáng)對(duì)新輔料上市前的安全性評(píng)估，藥品廠商需在說(shuō)明書中說(shuō)明已上市輔料的成分、含量及易出現(xiàn)的不良反應(yīng)。醫(yī)務(wù)人員在臨床用藥或處理藥物不良反應(yīng)事件時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥物活性成分與輔料，以及藥物配伍時(shí)藥物之間、藥物與輔料之間可能的不良反應(yīng)，避免給患者帶來(lái)危險(xiǎn)，保證藥物的安全使用，達(dá)到合理用藥的目的。

[參考文獻(xiàn)]

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].四部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：437-647.

[2]Wang F，Saidel GM，Gao J.A mechanistic model of controlled drug release from polymer millirods：effects of excipients and complex binding[J].J Control Release，2007，119（1）：111-120.

[3]王瑩，馬瑤.常見藥用輔料引起的不良反應(yīng)案例概述[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（23）：380-382.

[4]呂秋軍，曹萍.藥用輔料的不良反應(yīng)及其安全性管理[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（6）：410-414.

[5]Kiss T，F(xiàn)enyvesi F，Bacskay I，et al.Evaluation of the cytotoxicity of beta-cyclodextrin derivatives;evidence for the rode of cholesterol extraction[J].Eur J Pharm Sci，2010，40（4）：376-380.

[6]Fodstad H，Kelly PJ，Buchfelder M.History of the cushing reflex[J].Neurosurgery，2006，59（5）：1132-1137.

[7]王愛琳，龐艷，吳小香.3例多西他賽過(guò)敏反應(yīng)的觀察護(hù)理[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2012，9（8）：封3.

[8]Inoue S，Ninaga H，Kawaguchi M，et al.A case of shock subsequent to treatment of intracranial hypertension by mannitol injection combined with hyperventilation[J].J Neurosurg Anesthesiol，1998，10（2）：113-115.

[9]張利群，夏亞萍，金玲萍.藥用輔料與用藥安全性及其監(jiān)管體會(huì)[J].海峽藥學(xué)，2013，25（2）：275-276.

[10]Nahata MC.Safety of "inert" additives or excipients in paediatric medicines[J].Archiv Dis Child Fetal Neonatal Ed，2009，94（6）：F392-F393.

[11]Shelby MD.NTP-CERHR monograph on the potential human reproductive and developmental effects of Di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）[J].Ntp Cerhr Mon，2006，（18）：v，vii-7，Ⅱ-iii-xiii passim.

[12]Food and Agriculture Organization of the United Nation/World Health Organization.WHO food additives series no.5[EB/OL].Geneva：World Health Organization，1974[2018-11-01].http：//www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v05 je90.htm.

[13]Whittaker A，Currie AE，Turner MA.Toxic additives in medication for preterm infants[J].Archiv Dis Child Fetal Neonatal Ed，2009，94（4）：F236-F240.

[14]American Academy of Pediatrics Committee on Drugs."Inactive" ingredients in pharmaceutical products：update（subject review）[J].Pediatrics，1997，99（2）：268-278.

[15]Fabiano V，Mameli C，Zuccotti GV.Paediatric pharmacology：remember the excipients[J].Pharmacol Res，2011，63（5）：362-365

[16]Fisher AA.Allergic paraben and benzyl alcohol hypersensitivity relationship of the "delayed" and "immediate" varieties[J].Contact Dermatitis，1975，1（5）：281-284.

[17]曹譯丹，劉雅娟，宋燕青，等.注射劑藥品說(shuō)明書中輔料標(biāo)注情況與安全性分析[J]中國(guó)醫(yī)藥，2019，14（9）：1420-1424

[18]Liu YJ，Wang Y，Xue J，et al.Arthroscopic gluteal muscle contracture release with radiofrequency energy[J].Clin Orthop Relat Res，2009，467（3）：799-804.

[19]海莉麗，朱琳，李智平.藥物制劑輔料在兒童群體中的安全性考量[J]中國(guó)藥學(xué)雜志，2019，54（14）：1121-1125

[20]Rowe RC，Sheskey PJ，Qiinn ME，et al.Handbook of Pharmaceutical Excipients[M].6th.London：Pharmaceutical Press.2009.

[21]羅羽.疫苗中硫柳汞的爭(zhēng)議探討[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（14）：190-191.

[22]馮紅敏，盛云華，胡玥，等.藥用輔料丙三醇?xì)夤軆?nèi)霧化給藥局部刺激性和細(xì)胞毒性研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2019，54（1）：42-46.

[23]侯惠民，王浩，張廣杰.藥用輔料應(yīng)用技術(shù)[M].2版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2001：416-419.

[24]鄭策，梅丹，王蘭.關(guān)注藥用輔料引起的不良反應(yīng)[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2005-11-01（002）.

[25]Schab DW，Trinh NH.Do artificial food colors promote hyperactivity in children with hyperactive syndromes？A Meta-analysis of double-blind placebo-controlled trials[J].J Dev Behav Pediatr，2004，25（6）：423-434.

[26]McCann D，Barrett A，Cooper A，et al.Food additives and hyperative behaviour in 3-year-old and 8/9-year-old children in the community：a randomised，double-blinded，placebo-controlled trial[J].Lanct，2007，370（9598）：1560-1567.

[27]聶亞莉，徐明，宋存先.納米粒載體研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程分冊(cè)，2005，28（3）：179-183.

[28]鄭惠丹，張?jiān)路遥瑮顧?quán)，等.幾種藥用高分子輔料的體內(nèi)外毒性比較[J].海峽藥學(xué)，2016，28（3）：18-21.

[29]Kurai J，Chikumi H，Kodani M，et al.Acute eosinophilic pneumonia caused by calcium stearate，an additive agent for an oral antihistaminic medication[J].Intern Med，2006， 45（17）：1011-1016

[30]金鴿.淺議藥品中輔料存在的一些問(wèn)題[J].北方藥學(xué)，2016，13（4）：144，8.

（收稿日期：2019-12-10 ?本文編輯：任秀蘭）