徐 泰，張思明，朱文標(biāo)，范苑林

(梅州市人民醫(yī)院乳腺外科，廣東 梅州 514000)

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受體(Estrogen receptor,ER)、孕酮受體(Progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor,HER-2)均為陰性的乳腺惡性腫瘤，其發(fā)病率約占所有乳腺癌的15%～20%[1]。與其他乳腺癌亞型相比，TNBC在絕經(jīng)前女性中的發(fā)病率較高，通常表現(xiàn)為較強(qiáng)的侵襲性以及較高的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率。目前，傳統(tǒng)化療治療TNBC長期效果并不理想，且臨床上尚無具有良好前景的TNBC應(yīng)對方案[2-4]。乳腺癌易感基因1(Breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)是已知的乳腺癌抑癌基因，已有研究表明，BRCA1與包括TNBC在內(nèi)的多種乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[5]，提示BRCA1具有成為TNBC潛在治療靶點(diǎn)的可能。因此，本研究以Meta分析的方法對目前已公開發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行評價、整合和歸納，系統(tǒng)的研究BRCA1的表達(dá)與TNBC之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過PubMed、西文生物醫(yī)學(xué)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、以及CNKI檢索平臺進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的檢索，設(shè)置檢索年限范圍為2010年1月至2019年5月，整理公開發(fā)表的關(guān)于三陰性乳腺癌患者BRCA1表達(dá)與預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的高質(zhì)量研究成果。采取主題詞和自由詞組合檢索的方式對以中文或英文為表述語言的研究進(jìn)行檢索。使用“三陰性乳腺癌”并且“乳腺癌易感基因1”或者“BRCA1”作為中文檢索平臺的檢索策略。英文檢索平臺使用“triple-negative breast cancer” OR “TNBC” And “BRCA1” OR “breast cancer susceptibility gene 1” OR “BRCC1” OR “BROVCA1” OR “FANCS” OR “IRIS” OR “PNCA4” OR “PPP1R53” OR “PSCP” OR “RNF5”為檢索式記錄每一個檢索平臺獲取的文獻(xiàn)信息。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索步驟 本次文獻(xiàn)檢索步驟按照下圖的文獻(xiàn)篩選流程操作，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)公開發(fā)表于2010年1月至2019年5月的關(guān)于BRCA1在TNBC及non-TNBC患者中的表達(dá)情況，以及BRCA1與TNBC患者的臨床預(yù)后特點(diǎn)(包括TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移、5年生存率)之間相關(guān)性的病例對照研究；(2)所有研究需滿足病例信息清晰，提供足夠的原始數(shù)據(jù)；(3)各研究獲取研究樣本前，患者均未經(jīng)放療和化療及內(nèi)分泌藥物等有關(guān)治療；(4)含有基本臨床病例特征，包括BRCA1表達(dá)情況(+/-)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N0～N3)、TMN分期以及生存統(tǒng)計數(shù)據(jù)等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、會議總結(jié)及會議記錄等類型的文獻(xiàn)；(2)病例對照缺乏對照組的文獻(xiàn)；(3)無法獲取全文摘要和期刊信息的文獻(xiàn)；(4)原始數(shù)據(jù)不足，無法計算OR值的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由徐泰、張思明和朱文標(biāo)分別依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自完成。提取的信息包括：文題、發(fā)表日期、作者姓名、樣本量、數(shù)據(jù)跨越年限、BRCA1表達(dá)檢測方法、TNBC及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和涵蓋5年以上的生存率隨訪情況。納入研究的文獻(xiàn)使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析使用Review Manager 5.3對納入本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。OR值作為合并效應(yīng)量，并計算其95%CI。結(jié)局指標(biāo)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇Meta分析的效應(yīng)模型，如各研究結(jié)果之間不存在明顯異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，數(shù)據(jù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以森林圖形式呈現(xiàn)Meta分析結(jié)果，并采用Egger法及倒漏斗圖評估研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中、英文文獻(xiàn)18篇[6-23]，研究涵蓋患者19802人(TNBC患者3431人，non-TNBC患者16371人)。納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評分結(jié)果如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 BRCA1在TNBC及non-TNBC患者中的表達(dá)情況 經(jīng)篩選獲得關(guān)于BRCA1在TNBC及non-TNBC患者中表達(dá)差異的研究文獻(xiàn)有13篇。該部分研究之間存在較高的異質(zhì)性(P<0.05，I2=92%)，依次剔除單個文獻(xiàn)后，研究結(jié)果之間異質(zhì)性未呈現(xiàn)顯著變化。因此，該Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。TNBC患者群體中BRCA1陽性表達(dá)率顯著高于non-TNBC患者群體(OR=1.85，95%CI：1.55～2.21，P<0.05)，見圖2。

圖2 BRCA1在TNBC和non-TNBC患者中的表達(dá)情況

2.2.2 TNBC患者群體中BRCA1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的關(guān)系 經(jīng)篩選獲得關(guān)于TNBC患者BRCA1與淋巴轉(zhuǎn)移陽性之間聯(lián)系的研究文獻(xiàn)有4篇。該部分研究之間存在異質(zhì)性(P<0.05，I2=71%)，依次剔除單個文獻(xiàn)后，研究結(jié)果之間異質(zhì)性未呈現(xiàn)顯著差異。因此，該Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TNBC患者群體中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性群體BRCA1的表達(dá)水平顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性群體(OR=0.61，95%CI：0.44～0.86，P<0.05)，見圖3。

圖3 BRCA1與TNBC患者淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.2.3 TNBC患者群體TNM分期與BRCA1表達(dá)情況的關(guān)系 經(jīng)篩選獲得關(guān)于TNBC患者BRCA1與TNM分期之間聯(lián)系的研究文獻(xiàn)有5篇。數(shù)據(jù)之間不存在顯著的異質(zhì)性(P>0.05，I2=0%)。因此，該Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TNBC患者中，TNM分期TI～TII期患者群體BRCA1陽性表達(dá)率高于TIII～TIV期患者(OR=2.75，95%CI：1.42～7.47，P<0.05)，見圖4。

圖4 BRCA1與TNBC患者TNM分期的關(guān)系

2.2.4 TNBC患者群體五年生存率與BRCA1表達(dá)情況的關(guān)系 經(jīng)篩選獲得關(guān)于TNBC患者BRCA1與淋巴轉(zhuǎn)移陽性之間聯(lián)系的研究文獻(xiàn)有4篇。數(shù)據(jù)之間不存在顯著的異質(zhì)性(P>0.05，I2=1%)。因此，該Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TNBC患者五年生存率與BRCA1的表達(dá)無關(guān)(OR=0.92，95%CI：0.60～1.41，P>0.05)，見圖5。

圖5 BRCA1與TNBC患者5年生存率的關(guān)系

2.2.5 發(fā)表偏倚 所繪制漏斗圖見圖6，漏斗圖圖形左右略不對稱，提示研究存在一定的發(fā)表偏倚的可能性。本研究僅納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚，各研究之間用于檢測BRCA1表達(dá)的方法不同也可能是造成偏倚的原因之一。

圖6 BRCA1在NTBC和non-NTBC患者中的表達(dá)情況漏斗圖

2.2.6 敏感性分析 去除樣本含量最少或最大的研究后得出的合并結(jié)果未呈現(xiàn)顯著變化，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定可信。

3 討論

近年來，乳腺癌已經(jīng)成為包括中國在內(nèi)的全世界范圍內(nèi)女性最易罹患的癌癥類型，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。我國每年死于乳腺癌的患者占全球乳腺癌死亡人數(shù)的9.6%以上。無可否認(rèn)，乳腺癌已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅女性生命安全的主要疾病[24-25]。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC患者通常表現(xiàn)出較差的預(yù)后情況、較低的生存率以及較高的復(fù)發(fā)率。由于缺乏ER、PR和HER-2蛋白的陽性表達(dá)，內(nèi)分泌治療以及以HER2等為靶點(diǎn)的分子靶向治療方案對TNBC患者價值不大。目前，應(yīng)對TNBC患者的治療方案十分有限，傳統(tǒng)化療仍是這些患者唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[3,26-27]。

BRCA1是已知的遺傳性乳腺癌最強(qiáng)的抑癌基因。BRCA1不僅廣泛參與機(jī)體細(xì)胞復(fù)制、生長、凋亡的調(diào)控，還具有遺傳物質(zhì)DNA修復(fù)以及維持基因組穩(wěn)定等功能[28]。與BRCA1表達(dá)陰性群體相比，BRCA1高表達(dá)人群罹患乳腺癌以及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加。越來越多的研究結(jié)果表明，BRCA1密切參與TNBC的發(fā)生和發(fā)展的過程[29-30]。BRCA1具有成為TNBC潛在治療靶點(diǎn)的可能。

在本研究中，我們通過整合近10年國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于BRCA1的表達(dá)與TNBC之間的關(guān)系以及對預(yù)后相關(guān)因素的影響的高質(zhì)量文獻(xiàn)，并對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，BRCA1在TNBC患者群體中的陽性表達(dá)率顯著高于non-TNBC患者群體(OR=1.85，95%CI：1.55～2.21)，這表明與其他類型乳腺癌患者相比，TNBC患者BRCA1突變的風(fēng)險較高。分析結(jié)果還顯示，TNBC患者中，BRCA1陽性的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加，腫瘤TNM分期多發(fā)在在III期以上，提示BRCA1陽性表達(dá)可能對TNBC患者預(yù)后不良具有預(yù)示作用。另外，在本研究中，BRCA1表達(dá)陽性的TNBC患者與表達(dá)陰性的患者5年生存率未呈現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，這可能與納入該分析的文獻(xiàn)量較小、文獻(xiàn)質(zhì)量不夠高以及TNBC本身高惡性程度和缺乏有效治療手段導(dǎo)致的患者5年生存率過低有關(guān)。