潘雪娜，林承赫，焦本蒸，婁明武

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院，廣東 深圳 518116；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

在內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中甲狀腺癌是最常見的，占全身惡性腫瘤的1.1%，甲狀腺癌在全球各地的發(fā)病率都持續(xù)上升，有可能成為全球第四大癌癥[1]，然而甲狀腺癌的死亡率卻沒有隨之上漲，部分國家趨于平穩(wěn)甚至下降[2]。90%以上的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)，進(jìn)展緩慢，近似良性病程，5年術(shù)后相對(duì)生存率達(dá)95%以上[3]，80%以上的患者術(shù)后生存時(shí)間超過10年[4]，DTC發(fā)病率男女性別比為1:3[5]。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)DTC指南(2015版)DTC復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層[6]和我國131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)[4]，強(qiáng)烈推薦給予中高?；颊?31I清甲治療+促甲狀腺激素(TSH)抑制治療的模式，可以明顯降低中高?；颊邚?fù)發(fā)率和病死率。TSH抑制治療阻止或減緩病情進(jìn)展的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡產(chǎn)生影響，使骨流失增多，增多骨質(zhì)疏松的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此中高危的絕經(jīng)后DTC術(shù)后患者的生活質(zhì)量越來越受到臨床的關(guān)注。本研究旨在探討131I聯(lián)合TSH抑制療法對(duì)絕經(jīng)DTC術(shù)后患者的PTH、Ca、股骨頸骨密度、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究分析吉林大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科2017年5月至2017年10月收治的絕經(jīng)DTC術(shù)后56例患者，年齡43～69歲，平均年齡(53.96±6.17)歲，絕經(jīng)時(shí)間3個(gè)月～17年10個(gè)月，平均時(shí)間(5.72±5.82)年。伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為乳頭狀癌的絕經(jīng)后女性，并實(shí)施全或近全甲狀腺切除手術(shù)；(2)根據(jù)DTC的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層為中高危組；(3)術(shù)后甲狀旁腺功能正常；(4)能夠獨(dú)立生活；(5)完成隨訪，資料齊全；(6)已簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病以及精神障礙患者；(2)隨訪中有新發(fā)功能性轉(zhuǎn)移灶者。

1.2 方法

1.2.1131I治療 所有入組患者均在131I治療前禁碘飲食1～1.5個(gè)月，停用甲狀腺激素藥物3～4周，TSH水平至30μU/L以上。常規(guī)檢查FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg、攝碘率、血常規(guī)、離子、免疫因子、肝腎功、頸部彩超及骨密度檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果，使用131I自動(dòng)分裝儀一次性口服給予患者2.96～4.44 GBq劑量的131I，用以清除殘余的腫瘤和殘存的甲狀腺組織。服藥后立即進(jìn)入核醫(yī)學(xué)隔離病房3～5d，經(jīng)檢測(cè)1米處患者劑量當(dāng)量率符合國家標(biāo)準(zhǔn)后方可解除隔離出院。

1.2.2 甲狀腺激素抑制療131I治療后24h給予左甲狀腺素片125μg/d，4～6周復(fù)查甲狀腺功能，并根據(jù)患者甲狀腺功能的檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥劑量，每次調(diào)整量為12.5～50 μg，直至達(dá)到美國甲狀腺協(xié)會(huì)2015年指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)[6]，中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者TSH<0.1mU/L。所有患者給予每日補(bǔ)充鈣劑(600～1200)mg及維生素D(125～250)IU。

1.3 測(cè)量指標(biāo)131I治療聯(lián)合甲狀腺激素抑制療，TSH水平達(dá)標(biāo)后，隨訪觀察1年，每3個(gè)月復(fù)查FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg、血常規(guī)、離子(必要時(shí)行肝腎功、頸部彩超、CT)等相關(guān)檢查；每年復(fù)查免疫因子、股骨頸的骨密度。若隨訪中有新發(fā)功能性轉(zhuǎn)移灶，評(píng)估病情需行二次手術(shù)+131I治療或131I清灶治療，退出本研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SSPS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)”差表示，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平治療前后比較患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較均具有顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平治療前后比較

2.2 外周血PTH及股骨頸骨密度治療前后比較患者的甲狀旁腺素、血鈣及股骨頸骨密度與甲狀腺術(shù)后131I治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)(P>0.05)，見表2。

表2 外周血PTH及股骨頸骨密度治療前后比較

3 討論

甲狀腺癌具有雙側(cè)多發(fā)微小病灶、局部潛伏及發(fā)展時(shí)期長、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，因此外科手術(shù)徹底清除甲狀腺癌的微小癌病灶存在一定困難[7]；131I的特性是可以高度選擇性的聚集在殘留甲狀腺組織及甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，其發(fā)射的β射線對(duì)于[4]隱匿于術(shù)后殘留甲狀腺組織中的微小癌病灶、已侵襲到甲狀腺以外的隱匿轉(zhuǎn)移灶、因病情不允許或手術(shù)無法切除的潛在癌病灶具有清除作用。因此131I 治療成為甲狀腺癌術(shù)后有效的輔助治療手段之一。TSH是一種糖蛋白激素，可促進(jìn)甲狀腺癌變細(xì)胞的生長[8],是甲狀腺癌復(fù)發(fā)率、病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，兩者呈正相關(guān)。利用超生理劑量的外源性甲狀腺激素反饋性抑制腦垂體功能，減少TSH分泌，降低血清TSH水平，達(dá)到抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長目的[9]。綜上,手術(shù)+131I+TSH抑制聯(lián)合治療成為中高危分化型甲狀腺癌患者有效的治療模式，使患者的復(fù)發(fā)率和死亡率明顯減低[10-11]。分化型甲狀腺癌細(xì)胞分化程度高，預(yù)后良好，患者預(yù)期生存時(shí)間長，中高危絕經(jīng)DTC術(shù)后患者，一方面卵巢功能減退，雌激素分泌水平明顯減低，骨吸收增加，骨生成減少，骨轉(zhuǎn)換增加；另一方面長期服用甲狀腺激素，抑制TSH水平，降低DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也改變了機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，加速骨量流失，致使出現(xiàn)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加[3]；因此中高危絕經(jīng)DTC術(shù)后患者機(jī)體受到的影響越來越引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本研究探討131I+TSH抑制治療對(duì)絕經(jīng)后DTC術(shù)后患者的血清T淋巴細(xì)胞亞群水平、PTH、Ca、及股骨頸骨密度的影響，以期為臨床治療中高危絕經(jīng)DTC術(shù)后患者提供一定的啟發(fā)。

Okada等[12]研究顯示甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與患者體內(nèi)的免疫功能減低，免疫狀態(tài)紊亂密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，131I+TSH抑制治療約1～1.5年后患者的外周血CD4+水平及CD4+/CD8+與治療前相比有所升高，CD8+水平與治療前相比有所減低，具有顯著性差異(P<0.05)，與文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致。研究結(jié)果提示絕經(jīng)DTC患者行甲狀腺全切或近全切術(shù)后聯(lián)合131I+TSH抑制治療模式在最大程度上清除了腫瘤病灶及可能潛在的微小病灶，并口服外源性甲狀腺激素抑制血清TSH水平降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者機(jī)體細(xì)胞的免疫功能，預(yù)后較好。Kim等[13]研究顯示TSH抑制治療會(huì)加速了絕經(jīng)女性的骨量流失，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣劑和維生素D可以預(yù)防骨量丟失的情況。本研究囑所有患者每日補(bǔ)充約600～1200mg鈣劑及維生素D125～250IU，結(jié)果顯示131I+TSH抑制治療約1～1.5年后，雖然治療后股骨頸骨密度具有下降趨勢(shì)，但患者的血清PTH、Ca水平及股骨頸骨密度與治療前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致。結(jié)果提示中高危絕經(jīng)DTC術(shù)后，131I+TSH抑制治療同時(shí)給予患者常規(guī)行抗骨質(zhì)流失治療，一定程度上減輕TSH抑制治療對(duì)于骨質(zhì)流失的影響。本研究存在一定的局限性，研究納入患者數(shù)量較少，TSH抑制水平及鈣劑的補(bǔ)充非個(gè)體化，對(duì)于患者的絕經(jīng)期年限無更具體的分組，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，因此有必要進(jìn)一步持續(xù)研究，以期能為臨床提供不同人群個(gè)體化治療的建議及有效依據(jù)；盡可能降低治療副作用，延長患者壽命，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所示，131I+TSH抑制治療中高危絕經(jīng)DTC術(shù)后患者，可以最大程度的清除甲狀腺的腫瘤及潛在的微小病灶，促進(jìn)患者機(jī)體免疫功能的提高；若同時(shí)給予抗骨質(zhì)流失治療，可以一定程度上減少TSH抑制治療對(duì)骨質(zhì)流失的影響，值得臨床廣泛推廣。