許鏡清， 陳 晗， 李 俊， 尚秀玲， 吳佳芳， 于榮國(guó)

膿毒癥和膿毒性休克是危重癥患者的主要死亡原因之一[1]。血清乳酸水平升高被認(rèn)為是膿毒性休克患者組織灌注受損的重要標(biāo)志，即使未出現(xiàn)血壓下降，患者也常伴有乳酸升高。復(fù)蘇早期動(dòng)脈血乳酸值及乳酸變化率對(duì)患者預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)意義[2-3]。2017年，歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)與美國(guó)危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)將膿毒癥重新定義為“對(duì)感染發(fā)生的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致命性臟器功能障礙”，并制定了新的“SEPSIS-3”診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。有研究證實(shí)，新的膿毒癥定義中乳酸及乳酸清除率對(duì)于危重患者的預(yù)后仍具有良好預(yù)測(cè)意義[5]。但是，關(guān)于乳酸指標(biāo)對(duì)于不同類型感染預(yù)后價(jià)值評(píng)估的相關(guān)研究目前仍較缺乏[6]。本研究擬在新的膿毒癥定義框架下，評(píng)價(jià)復(fù)蘇早期(<12 h)乳酸動(dòng)態(tài)水平對(duì)ICU內(nèi)血流感染所致膿毒性休克患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 采用回顧性研究的方法，收集2013年11月-2019年11月入住福建省立醫(yī)院外科ICU的血流感染相關(guān)膿毒性休克患者42例。納入標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)滿足以下3條)：(1)符合國(guó)際共識(shí)定義的血流感染病例，包括原發(fā)性、繼發(fā)性血流感染及導(dǎo)管相關(guān)性血流感染[7]；(2)臨床疑似血流感染患者的首次血培養(yǎng)陽(yáng)性的采血時(shí)間應(yīng)在入ICU后；(3)符合膿毒癥“3.0定義”的膿毒性休克標(biāo)準(zhǔn)，即存在膿毒癥(存在懷疑或明確感染部位且SOFA評(píng)分急性上升≥2分)，且在充分液體復(fù)蘇后，仍需血管活性藥物維持MAP≥65 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，且乳酸>2 mmol/L[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)(滿足其中1條)：(1)特定原因未按照膿毒癥及膿毒癥休克治療指南進(jìn)行規(guī)范化治療[8-9]；(2)乳酸動(dòng)態(tài)指標(biāo)缺失患者。

本研究通過(guò)福建省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1分組 因膿毒癥休克患者病情進(jìn)展快，病死率高，故以死亡作為終點(diǎn)事件進(jìn)行分組，并參考同類文獻(xiàn)以危重癥急性期28 d作為預(yù)后分類終點(diǎn)。最終將所收集病例按28 d預(yù)后分為存活組和死亡組。

1.2.2治療方案 所有入選患者在確診后均按照膿毒癥及膿毒性休克相關(guān)指南進(jìn)行集束化治療[8-9]，包括留取血培養(yǎng)和相關(guān)部位培養(yǎng)、感染部位引流、廣譜抗生素使用、晶體液復(fù)蘇、血管活性藥物支持。根據(jù)病例嚴(yán)重程度，部分病例需進(jìn)行肺保護(hù)性通氣策略、腎臟替代治療、糖皮質(zhì)激素、輸血等治療。同時(shí)根據(jù)指南建議，進(jìn)行動(dòng)脈乳酸動(dòng)態(tài)指標(biāo)監(jiān)測(cè)(電流計(jì)電極測(cè)量酶化學(xué)法。GEM Premier 3500血?dú)夥治鱿到y(tǒng)，美國(guó)沃芬公司)及相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)患者相關(guān)特征數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、血培養(yǎng)菌群種類、血流感染來(lái)源；(2)患者危重程度指標(biāo)：入組當(dāng)日APACHE Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分、休克復(fù)蘇開(kāi)始后<12 h最高劑量去甲腎上腺素NEmax；(3)采集膿毒性休克復(fù)蘇開(kāi)始后0(初始)，6，12 h的動(dòng)脈乳酸水平LacH0,LacH6,LacH12；(4)計(jì)算6，12 h的乳酸清除率：

LacClearH6=(LacH0-LacH6)/LacH0×100%

LacClearH12=(LacH0-LacH12)/LacH0×100%

通過(guò)比較兩組間乳酸值及乳酸動(dòng)態(tài)變化，判斷乳酸動(dòng)態(tài)測(cè)量對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估意義；通過(guò)描繪乳酸指標(biāo)受試者工作特征曲線(ROC曲線)比較ROC曲線下面積(AUC)，獲得與患者預(yù)后相關(guān)性最好的乳酸指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 本研究原納入45例患者，2例因復(fù)蘇初始階段放棄治療排除，1例因乳酸動(dòng)態(tài)數(shù)值缺失排除，最終納入42例患者；其中28 d死亡11例(26.19%)。在性別、年齡等基礎(chǔ)資料及菌種、血流感染來(lái)源等方面，存活組與死亡組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)；而在入組患者危重程度方面，死亡組的APACHE Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分均升高，早期復(fù)蘇去甲腎上腺素最大劑量也較高(表2)。

表1 兩組患者的一般臨床資料

表2 兩組患者危重程度

2.2乳酸值及乳酸清除率 與存活組比較，死亡組復(fù)蘇開(kāi)始后LacH0,LacH6及LacH12均升高，而LacClearH6及LacClearH12均較低(表3)。

2.3乳酸值及乳酸清除率預(yù)測(cè)28 d預(yù)后的效能 通過(guò)不同乳酸指標(biāo)的ROC曲線可得出(圖1，2)：LacH0，LacH6，LacH12分別取閾值5.21，4.73，3.30 mmol/L時(shí)，可獲得最大約登指數(shù)；LacClearH6，LacClearH12分別取0.13及0.21時(shí)具有最大約登指數(shù)。LacH12的AUC最大(0.868)，且在乳酸指標(biāo)進(jìn)行組間比較，LacH12較LacClearH6及LacClearH12的AUC比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.87vs0.66，P=0.042；0.87vs0.72，P=0.023)。具體數(shù)據(jù)比較見(jiàn)表4。

表4 不同時(shí)點(diǎn)乳酸值及乳酸清除率對(duì)28 d預(yù)后的評(píng)價(jià)

3 討 論

嚴(yán)重感染所致膿毒癥可導(dǎo)致組織氧代謝障礙，出現(xiàn)氧輸送或利用障礙，而乳酸作為無(wú)氧代謝的產(chǎn)物，被認(rèn)為是組織灌注不良的重要指標(biāo)。研究證實(shí)，乳酸清除率是膿毒性休克預(yù)后的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[10-11]，但這些研究均因研究時(shí)間問(wèn)題，并非采用新的SEPSIS-3定義篩選病例。一項(xiàng)研究報(bào)告稱，與舊定義相比，使用SEPSIS-3定義膿毒癥休克使樣本量減少了一半，且28 d死亡率升高[12]。因此，研究新的SEPSIS-3定義框架下的膿毒癥患者中乳酸動(dòng)力學(xué)的預(yù)后價(jià)值，將對(duì)臨床醫(yī)生在乳酸引導(dǎo)下的復(fù)蘇產(chǎn)生正面的影響。Ryoo等的回顧性研究納入75例符合SEPSIS-3定義的膿毒癥患者，證明了6 h的乳酸水平及乳酸清除率是預(yù)后的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。即便本研究的目標(biāo)患者與該文獻(xiàn)有所差異(針對(duì)ICU內(nèi)血流感染相關(guān)性膿毒癥)，但也認(rèn)為新膿毒癥定義下的乳酸動(dòng)態(tài)水平監(jiān)測(cè)對(duì)患者預(yù)后依然有預(yù)測(cè)意義。

本研究結(jié)果表明，各時(shí)間點(diǎn)乳酸值較乳酸清除率的AUC更大，說(shuō)明在與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性方面，乳酸的絕對(duì)數(shù)值較清除率更緊密。高的乳酸清除率說(shuō)明了乳酸的產(chǎn)生速度低于乳酸的清除速度，說(shuō)明了組織層面缺血缺氧的程度得到了改善，同時(shí)器官功能的改善也能加快乳酸的清除，而乳酸的絕對(duì)數(shù)值則更直接體現(xiàn)當(dāng)時(shí)患者的整體器官功能狀態(tài)。本研究中，死亡組的起始乳酸水平較存活組高(P=0.024)，說(shuō)明起始的病情嚴(yán)重程度更高(APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、去甲腎上腺素用量的差異也說(shuō)明了這點(diǎn))，而隨著復(fù)蘇的進(jìn)展，死亡組乳酸水平未見(jiàn)明顯下降，乳酸絕對(duì)值仍處于相對(duì)高水平狀態(tài)，病情的嚴(yán)重程度未有緩解趨勢(shì)，這也更能與患者不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。在Ryoo等的研究中，6 h乳酸水平較6 h乳酸清除率能更敏感地預(yù)測(cè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究將乳酸監(jiān)測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)到12 h，結(jié)果證明12 h的乳酸值較其他乳酸動(dòng)態(tài)指標(biāo)更能反應(yīng)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，乳酸水平的變化是乳酸生成與實(shí)際清除間相互作用的結(jié)果。因此，血清乳酸水平的下降既可能是由于生成減少，也可以是清除增加，反之亦然。雖然肝臟在全身乳酸清除中起主要作用，但持續(xù)性高乳酸血癥僅在休克合并急性肝功能重度衰竭或晚期肝硬化的情況下才與肝臟乳酸清除能力受損有關(guān)[13]。本研究中所納入的患者均無(wú)嚴(yán)重肝功能異常，可能與納入研究的時(shí)間點(diǎn)為休克早期有關(guān)。

因患者的危重程度高、免疫抑制及需要采取侵入性操作等，血流感染是ICU常見(jiàn)并發(fā)癥之一。隨著世界各地將導(dǎo)管相關(guān)性血流感染發(fā)病率作為ICU主要質(zhì)控指標(biāo)之一，血流感染發(fā)病率呈輕度下降趨勢(shì)，但仍占ICU內(nèi)感染的5.0%～20.0%，僅次于肺部感染及腹腔感染[6]；有研究表明，ICU內(nèi)血流感染是死亡率最高的感染類型之一，ICU內(nèi)血流感染的歸因死亡率為24.8%～35.0%[14-15]，這也是本研究以ICU內(nèi)血流感染作為目標(biāo)人群的原因。先前關(guān)于血流感染的預(yù)后預(yù)測(cè)研究多以降鈣素原下降程度作為指標(biāo)[16-17]，但降鈣素原的半衰期長(zhǎng)達(dá)22～27 h，故不適合作為早期預(yù)測(cè)臨床結(jié)局的指標(biāo)。本研究證實(shí)在復(fù)蘇早期階段常規(guī)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的乳酸及其變化趨勢(shì)是ICU內(nèi)血流感染的良好預(yù)后指標(biāo)。

在新的膿毒癥及膿毒性休克定義框架下，復(fù)蘇早期的乳酸值及乳酸清除率均與ICU內(nèi)血流感染性膿毒性休克患者的28 d死亡率相關(guān)；復(fù)蘇后12 h的乳酸值與預(yù)后的關(guān)聯(lián)程度較其他乳酸指標(biāo)更好。這仍需更大型的前瞻性研究證實(shí)并確定相關(guān)指標(biāo)閾值。

本研究存在以下局限性：(1)本研究屬于回顧性觀察研究，其結(jié)果支持指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，但無(wú)法直接證明存在因果關(guān)系；(2)數(shù)據(jù)從單中心采集，結(jié)果可能受中心治療方式影響；(3)納入病例數(shù)較少，相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)閾值及其統(tǒng)計(jì)學(xué)特性會(huì)受到影響。故仍需多中心、大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)結(jié)論。