王向明楊見明

2014年WHO公布的全球癌癥報告中指出，每年新發(fā)的甲狀腺癌中一半以上的數(shù)量為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma,TMC）[1]。PTMC的診療越來越受到重視。目前，PTMC的治療首選手術(shù)治療[2，3]。但有文獻(xiàn)報道部分PTMC呈惰性生長，患者終生都很少出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，預(yù)后良好[4-7]。因此，目前關(guān)于PTMC的手術(shù)必要性眾多學(xué)者間存在著較大爭議[8]。

密切監(jiān)測（active surveillance）是指在疾病出現(xiàn)明確進(jìn)展之前，無需立即手術(shù)而是一直應(yīng)用細(xì)致的診斷模式來檢查疾病狀態(tài)變化的一種積極觀察[9]。近些年，經(jīng)過選擇的PTMC患者非手術(shù)密切監(jiān)測的一系列前瞻性研究顯示[4-6]，5～10年的隨訪觀察期間，4%～15.9%的患者出現(xiàn)腫瘤直徑增大，1%～3.4%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒有一例患者死于PTMC或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時再行手術(shù)治療的患者仍有良好的臨床預(yù)后及生存率。因此，有些學(xué)者建議部分PTMC可考慮行密切監(jiān)測，而不是立即手術(shù)[10，11]。但是，不是所有的PTMC都適宜行密切監(jiān)測代替立即手術(shù)。任何較大的乳頭狀甲狀腺癌都是由PTMC進(jìn)展來的，部分PTMC病理亞型具有高侵襲性，早期即可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，對于這類PTMC均建議立即手術(shù)。低風(fēng)險PTMC是指沒有存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺體外侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或病理學(xué)高危亞型等不良特征的PTMC，Ito等[4]認(rèn)為低風(fēng)險PTMC都可以作為密切觀察對象。因此，本研究中我們回顧PTMC患者的臨床資料與術(shù)后病理，比較不同年齡、性別、腫瘤直徑及單灶或多灶的PTMC間癌轉(zhuǎn)移率是否存在顯著性差異，明確適宜密切監(jiān)測的PTMC患者的相關(guān)臨床特征，以避免一部分無需手術(shù)的PTMC患者接受過度治療。

資料與方法

1 一般資料

整理安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年1月～2018年12月手術(shù)治療的PTMC患者的臨床資料及術(shù)后病理數(shù)據(jù)，術(shù)后病理中存在癌轉(zhuǎn)移證據(jù)是指發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺體外侵犯、周圍淋巴血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究中準(zhǔn)許納入的PTMC患者標(biāo)準(zhǔn)為：①于我院行首次甲狀腺切除手術(shù)；②術(shù)后病理PTMC診斷明確；③臨床資料及術(shù)后病理數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理不明確或非乳頭狀甲狀腺癌；②腫瘤直徑超過1cm；③有甲狀腺癌家族史或童年時期頭頸部放射史；④合并有其他部位惡性腫瘤。共有162例PTMC患者納入本研究。

2 方法

2.1 ROC曲線分析

以PTMC術(shù)后病理中是否存在癌轉(zhuǎn)移證據(jù)判斷的是否適宜密切監(jiān)測為金標(biāo)準(zhǔn)，分別計算以PTMC患者的年齡、腫瘤直徑判斷是否適宜密切監(jiān)測的靈敏度、特異度以及最佳診斷臨界值。

2.2 單因素分析

在162例PTMC患者中，比較不同腫瘤直徑、性別、年齡、單灶或多灶的患者是否適宜密切監(jiān)測之間是否存在統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 多因素分析

在162例PTMC患者中，將以上臨床特征納入二元Logistic回歸方程，通過計算結(jié)果明確適宜密切監(jiān)測的PTMC患者的相關(guān)臨床特征。

3 數(shù)據(jù)的處理與分析

結(jié)果

1 162例PTMC患者的臨床病理特征

本研究納入的162例PTMC患者年齡24～68歲，平均（44.51±10.31）歲，腫瘤直徑3～10mm，平均7.04±2.22mm，見表1。

表1 162例PTMC患者的臨床病理特征分布情況

2 根據(jù)PTMC的患者年齡、腫瘤直徑判斷適宜選擇方案

2.1 圖1和圖2的百分比折線圖顯示，隨年齡組增大，適宜行密切監(jiān)測的各組百分比呈上升趨勢，適宜行立即手術(shù)的PTMC患者百分比變化趨勢，則無明顯規(guī)律。

2.2 根據(jù)PTMC患者的年齡判斷是否適宜密切監(jiān)測的ROC曲線中，最大的約登指數(shù)對應(yīng)的年齡值為判斷是否適宜密切監(jiān)測的最佳診斷臨界值。如圖3所示，年齡的最佳診斷臨界值為51.5歲，預(yù)測年齡＜51.5歲時適宜行立即手術(shù)，而年齡＞51.5歲時適宜行密切監(jiān)測的靈敏度和特異度分別為36.4%和96.2%。

2.3 根據(jù)PTMC的腫瘤直徑判斷是否適宜密切監(jiān)測的ROC曲線中，最大的約登指數(shù)對應(yīng)的腫瘤直徑值為判斷是否適宜密切監(jiān)測的最佳診斷臨界值，如圖4所示，腫瘤直徑的最佳診斷臨界值為7.5mm，預(yù)測腫瘤直徑＞7.5mm時適宜行立即手術(shù)，而腫瘤直徑＜7.5mm時適宜行密切監(jiān)測的靈敏度和特異度分別為45.5%和55.8%。

3 單因素分析

表2 162例PTMC患者適宜選擇方案與相關(guān)臨床特征之間的單因素分析結(jié)果

如表2所示，單因素分析結(jié)果表明，年齡＜51.5歲組與＞51.5歲組之間的PTMC癌轉(zhuǎn)移率及適宜選擇方案上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不同的性別組、腫瘤直徑組及單灶與多灶組之間的PTMC癌轉(zhuǎn)移率及適宜選擇方案上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

4 多因素分析

表3 162例PTMC患者適宜選擇方案與相關(guān)臨床特征之間的多因素分析結(jié)果

如表3所示，多因素分析結(jié)果表明，年齡＞51.5歲是PTMC患者適宜行密切監(jiān)測的重要相關(guān)因素（OR=13.871，P＜0.05）。

討論

Sugitani等[5]認(rèn)為PTMC按生物學(xué)特征可以分為三種類型，應(yīng)該區(qū)別對待。第一種為檢查中意外發(fā)現(xiàn)的沒有癥狀的PTMC，腫瘤不具有侵襲性，風(fēng)險極低，定期隨訪觀察已是足夠的。第二種為低風(fēng)險PTMC的早期階段，如在隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，再行手術(shù)治療并不影響患者的預(yù)后。第三種為有臨床癥狀的PTMC，腫瘤已出現(xiàn)臨床進(jìn)展，一旦發(fā)現(xiàn)建議立即手術(shù)。然而，迄今為止，并沒有什么影像檢查或分子生物標(biāo)志可以預(yù)測無癥狀PTMC的病程進(jìn)展，只有定期觀察可以區(qū)分腫瘤為進(jìn)展的PTMC和惰性PTMC。而Ito等[6]對1235例低風(fēng)險PTMC患者進(jìn)行平均時間長約75個月的非手術(shù)密切觀察結(jié)果顯示，患者年齡與所觀察的PTMC的病程進(jìn)展顯著相關(guān)，低風(fēng)險PTMC老年患者可能是最好的接受密切監(jiān)測的候選人。因此，本研究中，我們主要探討PTMC患者的臨床特征與PTMC是否適宜行密切監(jiān)測之間的相關(guān)性。

本研究中，PTMC的癌轉(zhuǎn)移率為32.10%（52例/162例），與文獻(xiàn)報道的31.0%～64.1%相符合[12，14]。也就是說一半以上的PTMC是可考慮行密切監(jiān)測，而不是需要立即手術(shù)。如圖1所示，隨著年齡增大，PTMC患者出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移的概率逐漸下降。ROC曲線分析結(jié)果顯示根據(jù)PTMC患者年齡判斷是否適宜密切監(jiān)測的最佳診斷臨界值為51.5歲，預(yù)測患者年齡為51.5歲時行立即手術(shù)或密切監(jiān)測的靈敏度、特異度相同，兩種選擇方案均適宜。同時結(jié)合單因素和多因素分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)年齡＞51.5歲是PTMC患者適宜行密切監(jiān)測的相關(guān)因素（P＜0.05）。本研究中，當(dāng)年齡＞51.5歲時，術(shù)后病理中未發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移證據(jù)，適宜密切監(jiān)測的PTMC患者百分比為95.12%（39例/41例），這與Ito等[6]的低風(fēng)險PTMC密切監(jiān)測的前瞻性研究結(jié)果相一致，也與美國及韓國甲狀腺學(xué)會關(guān)于甲狀腺癌的最新指南相符合[2，15]。推測原因可能為：Takano等[7]報道根據(jù)甲狀腺癌的自然病程，可將甲狀腺癌分為自限性癌癥和致死性癌癥，自限性癌癥的開始可能發(fā)生在嬰兒時期，經(jīng)歷有限的生長，它們中大多數(shù)在中年時期停止生長，然后轉(zhuǎn)變?yōu)镻TMC；致死性癌癥在中年時期突然出現(xiàn)，經(jīng)歷快速和無限制的增殖，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)癌癥相關(guān)死亡。若一個甲狀腺癌癌灶在患者老年時期仍表現(xiàn)為一個無癥狀低風(fēng)險乳頭狀微小癌，那么該癌灶應(yīng)該是一個沒有侵襲性、呈惰性生長的自限性癌癥，不會出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移，時間在這其中起到了篩選作用。

本研究中，隨著腫瘤直徑增大，各直徑組PTMC癌轉(zhuǎn)移率變化無持續(xù)上升或下降的趨勢，ROC曲線分析結(jié)果顯示，根據(jù)腫瘤直徑判斷是否適宜密切監(jiān)測的最佳靈敏度與特異度均小于60%，說明該判斷方法是不恰當(dāng)?shù)摹Ｏ嚓P(guān)因素分析結(jié)果也顯示腫瘤直徑、性別及多灶性這些臨床特征與PTMC患者的癌轉(zhuǎn)移率及是否適宜行密切監(jiān)測之間相關(guān)性不高（P＞0.05）。

結(jié)論

年齡是PTMC有無癌轉(zhuǎn)移及是否適宜行密切監(jiān)測的重要相關(guān)臨床特征，對于年齡＞51.5歲的低風(fēng)險PTMC患者，適宜行密切監(jiān)測。