胡志飛，徐 鵬，魏炳成，俞 飚

（1.上?？萍即髮W(xué)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,上海201210；2.中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海200032）

苯丙素苷（PPGs）是一類含有C6—C3芳香核片段的天然糖苷類化合物，廣泛存在于植物中.對(duì)該類糖苷的研究始于上世紀(jì)60年代，目前已有相當(dāng)數(shù)量并具有各類生理活性的苯丙素苷被分離鑒定［1～8］.苯丙素苷的核心糖單元是β-D-吡喃葡萄糖，其糖環(huán)上不同位置羥基可以被不同基團(tuán)修飾：異頭位羥基常連接取代苯乙基作為苷元；2-，4-或6-位羥基可連接反式取代肉桂?；惶黔h(huán)的2-，3-，4-或6-位羥基常連接有L-鼠李糖（Rha）、D-半乳糖（Gal）、D-木糖（Xyl）和D-葡萄糖（Glc）等單糖或二糖，形成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的苯丙素苷（Scheme 1）.活性研究結(jié)果表明，苯丙素苷具有抗菌消炎［9］、抗腫瘤［10～12］、抗病毒［13］、抗氧化［14～16］及保肝護(hù)肝［17，18］等生物活性.由于該類化合物在植物體內(nèi)含量較低且分離困難，難以滿足對(duì)其生物和藥理活性進(jìn)行深入研究的需求.

Scheme 1 Some representative phenyl propanoid glycosides

20世紀(jì)90年代起，有關(guān)苯丙素苷的合成研究工作不斷被報(bào)道.1998年，Cai等［19］合成了Osmanthuside-B6（6）的2-O-乙?；苌铮?999年，Kawada等［20］和van Boom等［21］先后報(bào)道了Acteoside（1）的全合成；2000 年和2002 年，Kawada 等［22，23］先后報(bào)道了Conandroside（2）和Isoacteoside（4）的全合成.上述工作使用了較多的保護(hù)基操作，而且部分保護(hù)基與苯丙素苷具有的α，β不飽和酯結(jié)構(gòu)不相容，導(dǎo)致合成效率不高.為降低苯丙素苷類分子的合成路線對(duì)保護(hù)基的依賴，縮減合成步驟并提高效率，Judeh等［24］在2-氨基乙基二苯基硼酸酯活化下，用鹵苷給體與多羥基受體進(jìn)行區(qū)域選擇性糖苷化，生成相應(yīng)的原酸酯，乙酰基保護(hù)受體的剩余羥基后，在三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）促進(jìn)下轉(zhuǎn)化為1→3連接的二糖，進(jìn)而完成苯丙素苷Osmanthuside-B6（6）的全合成.

2008 年以來，本課題組［25～30］發(fā)展了以糖基鄰炔基苯甲酸酯為給體的金（Ⅰ）催化糖苷化反應(yīng)，該反應(yīng)的活化機(jī)制與經(jīng)典的糖苷化反應(yīng)不同，反應(yīng)條件中性溫和，已被應(yīng)用于多個(gè)天然產(chǎn)物的高效合成［31～35］.利用葡萄糖硫苷中各個(gè)羥基活性的差異，以該方法進(jìn)行區(qū)域選擇性糖苷化，可以得到關(guān)鍵的α-（1→3）連接的二糖化合物.在苯丙素苷的合成中發(fā)現(xiàn)，該二糖硫苷需要轉(zhuǎn)化成其它給體才能與取代苯乙醇進(jìn)行糖苷化［36］.基于此，本文改進(jìn)了合成路線，先完成取代苯乙醇葡萄糖苷的合成，再進(jìn)行區(qū)域選擇性糖苷化構(gòu)建α-（1→3）糖連接，并完成了天然苯丙素苷毛蕊花糖苷（Acteoside，1）和異毛蕊花糖苷（Isoacteoside，4）的合成及紫莖女貞苷J(rèn)（Ligupurpuroside J，5）的首次全合成（Scheme 2）.

Scheme 2 A new synthetic strategy for phenylpropanoid glycosides

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

N-碘代丁二酰亞胺（NIS，純度98%）、四（三苯基膦）鈀（純度99%）和N，N-二異丙基乙胺（DIPEA，純度99.5%）購自薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf，純度99%）購自艾覽（上海）化工科技有限公司；N-甲基咪唑（NMI，純度99%）和氯乙酰（純度98%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙酸酐（分析純）購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，化學(xué)純）購自上海天蓮化工科技有限公司；4-二甲氨基吡啶（DMAP，純度99%）和質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%～33%甲胺的甲醇溶液購自上海百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司；草酰氯（純度>98%）購自梯希愛（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司；四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mol/L）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI，純度99%）購自上海畢得醫(yī)藥科技有限公司.常用溶劑采用微波爐活化的0.4 nm 分子篩進(jìn)行干燥；柱層析所用溶劑均為分析純.

Agilent-500 型核磁共振波譜儀［NMR，以四甲基硅烷（TMS）作為內(nèi)標(biāo)，美國Agilent 公司］；Agilent 6224 TOF LC/MS型和Agilent TOF LC/MS 1260-6230型高分辨質(zhì)譜儀（HRMS，美國Agilent公司）；Anton Paar MCP 5500型旋光儀（光源為鈉源589 nm，奧地利Anton Paar公司）；ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀（波長為254 nm，上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司）.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

參照文獻(xiàn)方法合成了三苯基膦金（I）雙（三氟甲磺?；﹣啺符}（PPh3AuNTf2）和鄰環(huán)丙基乙炔基苯甲酸［26］、3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷（11）［37］、2-環(huán)丙乙炔基苯甲酰基2，3，4-三-O-乙?；?L-吡喃鼠李糖苷（7）［25，38］、三氯乙酰亞胺酯基2，3，4-三-O-乙?；?L-吡喃鼠李糖苷（12）［39］、3，5-二甲基-4-（2′-苯乙炔苯基）苯基2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃鼠李糖苷（13）［40］、3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂酸（14）［41］和叔丁基二甲基硅基2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→4）-2，3-二-O-異亞丙基-α-L-吡喃鼠李糖苷（15）［40］.

1.2.1 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-6-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（9）的合成 將4.6 g（11.6 mmol）化合物11 分散于250 mL 乙酸乙酯中，加入125 μL（2.3 mmol）濃硫酸，于40 ℃反應(yīng)至用薄層色譜（TLC）監(jiān)測原料基本消耗完全（約40 h）；依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，經(jīng)過濾、濃縮、柱層析［V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=40∶1至20∶1］得到3.2 g白色固體9，產(chǎn)率為62%，回收產(chǎn)率為68%.

1.2.2 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃鼠李糖-（1→3）-6-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（16a）及具有類似結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物16b，16c 和16d 的合成 將137 mg（0.3 mmol）糖苷化給體7 和263 mg（0.6 mmol）受體9溶解于13 mL干燥的二氯甲烷中，加入1 g活化的0.4 nm分子篩，在氬氣保護(hù)下于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5 h.將反應(yīng)體系溫度降至-60 ℃，加入PPh3AuNTf2的二氯甲烷溶液（0.03 mol/L，1 mL），在-60 ℃下反應(yīng)10 h；升溫至-50 ℃繼續(xù)反應(yīng)30 h；升溫至室溫并加入三乙胺淬滅反應(yīng).將反應(yīng)液墊硅藻土過濾并濃縮，經(jīng)柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=4∶1至2∶1至1∶1］，得到白色泡沫狀固體16a和16d的混合物共125 mg，其中16a 109 mg，產(chǎn)率為51%，16d 15 mg，產(chǎn)率為10%，另外得到40 mg白色固體16b（產(chǎn)率為19%）和很少量的16c.

1.2.3 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→3）-2，6-二-O-乙?；?4-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（17）的合成 將245 mg（0.35 mmol）化合物16a和82 μL（1.0 mmol）NMI 溶解于15 mL 干燥的二氯甲烷中，在氬氣保護(hù)及冰浴下緩慢加入39 μL，0.4 mmol乙酸酐，于0 ℃反應(yīng)24 h；升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)15 h，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，經(jīng)過濾、濃縮及快速柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=2∶1至1∶1］得2-?；a(chǎn)物粗品.將該粗品、182 mg（0.7 mmol）化合物14、63 mg（0.5 mmol）DMAP和180 mg（0.9 mmol）DCC溶解于5 mL干燥的二氯甲烷中，于室溫反應(yīng)至原料消耗完全；用乙酸乙酯稀釋，墊硅藻土過濾，用飽和NaCl 溶液洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，經(jīng)過濾、濃縮、柱層析［V（石油醚）∶V（丙酮）=6∶1至4∶1］得到153 mg白色泡沫狀固體17，產(chǎn)率為44%.

1.2.4 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-α-L-吡喃鼠李糖-（1→3）-4-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（18a）的合成 將60 mg（0.06 mmol）化合物17 溶解于3 mL 二氯甲烷中，于-30 ℃加入3 mL 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%～33%甲胺的甲醇溶液，保持低溫反應(yīng)5 h.將體系溫度升至-25 ℃反應(yīng)5 h，濃縮后經(jīng)柱層析［V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=40∶1］得到25 mg化合物18a，產(chǎn)率為53%.

1.2.5 Acteoside（1）的合成 將24 mg（30 μmol）化合物18a和52 mg（45 μmol）（PPh3）4Pd溶解于3 mL脫氣乙酸中，于60 ℃反應(yīng)5 h，將體系溫度升至70 ℃反應(yīng)至原料消耗完全.濃縮后用制備板（［V（二氯甲烷）∶V（甲醇）∶V（乙酸）=3∶1∶0.1）分離后，經(jīng)反相C18柱層析［V（水）∶V（甲醇）=4∶1至2∶1］得到14 mg棕黃色固體Acteoside，產(chǎn)率為76%.

1.2.6 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-6-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（10）的合成 將2.6 g（10.0 mmol）化合物14 溶解于50 mL 甲苯中，在氬氣保護(hù)下，于0 ℃先后加入15 μLN，N-二甲基甲酰胺和6 mL 草酰氯；保持0 ℃反應(yīng)0.5 h，將體系溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)3 h，濃縮，抽真空1 h，備用.將3.3 g（8.32 mmol）化合物11溶解于60 mL干燥的二氯甲烷和5 mL干燥的吡啶中，在氬氣保護(hù)下，于-10 ℃通過注射器加入10 mL（1.0 mol/L）新制備的酰氯二氯甲烷溶液；于-5 ℃反應(yīng)10 h后升溫至10 ℃繼續(xù)反應(yīng)10 h；將體系用乙酸乙酯稀釋，依次用稀鹽酸（1 mol/L）和飽和NaCl溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，經(jīng)過濾、濃縮、柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=1∶1至1∶2至V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=15∶1］得到3.0 g白色固體10，產(chǎn)率為56%，回收產(chǎn)率為63%.

1.2.7 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→3）-6-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷（19a）和3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-6-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（19b）的合成 以 46 mg（0.1 mmol）給體7和127.7 mg（0.2 mmol）受體10為原料，參照類似合成化合物16a的選擇性糖苷化條件制得化合物19a，粗品經(jīng)柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=4∶1，2∶1，1∶1］得到50 mg白色固體19a，產(chǎn)率為55%，另外得到20 mg 19b，產(chǎn)率為22%.

1.2.8 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-α-L-吡喃鼠李糖-（1→3）-6-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷（18b）的合成 將45.6 mg（0.05 mmol）化合物19a溶解于5 mL甲醇和1 mL二氯甲烷的混合溶劑中，于0 ℃加入35 μL（0.5 mmol）乙酰氯，逐漸升溫至室溫反應(yīng)30 h，用三乙胺淬滅反應(yīng)，濃縮后經(jīng)柱層析［V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=30∶1］得到29.4 mg 化合物18b，產(chǎn)率為75%.另外，以36 mg（40 μmol）化合物19a為原料，使用甲胺條件脫除乙?；瑓⒄疹愃坪铣苫衔?8a的方法得到29 mg化合物18b，產(chǎn)率為92%.

1.2.9 Isoacteoside（4）的合成 以20 mg（25 μmol）化合物18b為原料，參照類似18a脫除烯丙基的方法得到12 mg棕黃色固體Isoacteoside，產(chǎn)率為79%.

1.2.10 2-環(huán)丙乙炔基苯甲酰基-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→4）-2，3-二-O-乙?；?L-吡喃鼠李糖苷（8）的合成 將295 mg（0.5 mmol）化合物15加入10 mL乙酸水溶液（體積分?jǐn)?shù)為80%）中，于50 ℃反應(yīng)4 h，用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮后與甲苯共沸除水2 次得到淺黃色固體；將該固體和61 mg（0.5 mmol）DMAP 溶于5 mL干燥的吡啶中，于0 ℃通過注射器加入0.2 mL（2.0 mmol）乙酸酐；逐漸升溫至室溫并反應(yīng)至原料消耗完全（約3 h，TLC監(jiān)測）；加入1 mL甲醇于室溫?cái)嚢? h以消耗多余的乙酸酐，除去大部分溶劑，用乙酸乙酯稀釋并依次用稀鹽酸（1 mol/L）和飽和NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥、過濾、濃縮得到粗品；將粗品溶于10 mL 四氫呋喃中，冰浴下滴加1 mol/L 四丁基氟化銨四氫呋喃溶液，冰浴下反應(yīng)0.5 h，升溫至室溫并反應(yīng)至原料消耗完全；用乙酸乙酯稀釋，飽和NaCl 溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮后與甲苯共沸除水2次，得到異頭位裸露的二糖粗品；將該粗品、121 mg（0.65 mmol）鄰環(huán)丙基乙炔基苯甲酸，124 mg（0.65 mmol）EDCI，79 mg（0.65 mmol）DMAP和176 μL（1.0 mmol）DIPEA溶解于5 mL干燥的二氯甲烷中，室溫下反應(yīng)至原料消耗完全，用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥、過濾、濃縮、柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=3∶1］得到244 mg白色泡沫狀固體8，產(chǎn)率為71%.

1.2.11 3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→4）-2，3-二-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→3）-6-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（20a）和3，4-二-O-烯丙氧基苯乙基-2，3，4-三-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→4）-2，3-二-O-乙?；?α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-6-O-（3，4-二-O-烯丙氧基-E-肉桂?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（20b）的合成 以34.4 mg（0.05 mmol）給體8 和63.9 mg（0.1 mmol）受體10為原料，參照類似合成化合物16a的選擇性糖苷化條件制得化合物20，粗品經(jīng)柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=4∶1，2∶1，1∶1］得到32 mg白色固體化合物20a，產(chǎn)率為57%，另外得到12 mg化合物20b，產(chǎn)率為19%.

1.2.12 Ligupurpuroside J（5）的合成 以23 mg（20 μmol）化合物20為原料，參照類似化合物17脫除乙?；姆椒ú捎眉装窏l件脫除乙?；?，得到粗品后，參照類似化合物18a 脫除烯丙基的方法得到9.9 mg棕黃色固體Ligupurpuroside J，產(chǎn)率為64%.

2 結(jié)果與討論

2.1 Acteoside的全合成

參照前文［37］方法制備了烯丙基保護(hù)的2-苯乙基-β-D-葡萄糖苷11，其糖環(huán)上4個(gè)羥基裸露.在催化量濃硫酸條件下化合物11 與乙酸乙酯發(fā)生酯交換反應(yīng)得到6-位羥基選擇性乙?；奶擒栈荏w9［42］（見Scheme 3）.

Scheme 3 Synthetic route for acceptor 9

使用鼠李糖鄰炔基苯甲酸酯給體7［25，38］和受體9 在Ph3PAuNTf2催化下進(jìn)行了區(qū)域選擇性糖苷化反應(yīng)的嘗試（見表1）.首先，反應(yīng)在-70 ℃下進(jìn)行，使用10%（摩爾分?jǐn)?shù)）的PPh3AuNTf2作催化劑，二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)12 h 后以13%的產(chǎn)率得到主要的α-（1→3）糖苷化產(chǎn)物16a，同時(shí)回收了65%的給體（表1中Entry 1）.為提高給體的轉(zhuǎn)化率，升高反應(yīng)溫度至-50 ℃并延長反應(yīng)時(shí)間，以51%的收率得到糖苷化產(chǎn)物16a，同時(shí)獲得少部分的α-（1→2）連接的二糖16b（19%）和三糖16d（10%）（表1中Entry 2）.為了縮短反應(yīng)時(shí)間，進(jìn)一步升高反應(yīng)溫度至-30 ℃，發(fā)現(xiàn)選擇性明顯下降（表1中Entry 3）.改變?nèi)軇榧妆交蛞颐?，糖苷化選擇性發(fā)生逆轉(zhuǎn)，α-（1→2）糖苷化產(chǎn)物16a 成為優(yōu)勢產(chǎn)物（表1中Entries 4和5）.將金催化劑替換為新制的PPh3AuOTf，發(fā)現(xiàn)糖苷化選擇性同樣下降（表1中Entry 6）.為與其它糖苷化方法作對(duì)比，將金（I）催化條件替換為TMSOTf或TMSOTf/N-NIS活化條件，使用三氯乙酰亞胺酯給體12［39］和3，5-二甲基-4-（2′-苯乙炔苯基）苯基（EPP）糖苷給體13［40］分別與受體9在-50 ℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的選擇性明顯降低，同時(shí)給體7 的選擇性也幾乎消失（表1 中Entries 7～9）.上述結(jié)果證明，Au（I）催化糖苷化反應(yīng)的條件溫和，在低溫下可以實(shí)現(xiàn)一定的區(qū)域選擇性.產(chǎn)物中二糖16a和少量的三糖16d極性相似，難以分離，但這并不影響后續(xù)反應(yīng)，再經(jīng)過2步反應(yīng)后即可分離除去相應(yīng)雜質(zhì).

Table 1 Regioselective glycosylation of acceptor 9 with donors 7,12 and 13a

b.Isolated yield；c.the ratio was estimated by TLC；d.NMR yield.

經(jīng)區(qū)域選擇性糖苷化反應(yīng)得到二糖16a后，對(duì)葡萄糖2-位進(jìn)行了選擇性保護(hù).由于該位點(diǎn)羥基位阻較大，硅基和氯乙?；茈y對(duì)其進(jìn)行保護(hù)，最后采用體積較小的乙酰基進(jìn)行保護(hù).通過篩選反應(yīng)條件發(fā)現(xiàn)，使用乙酸酐作為乙?；噭?，NMI作為堿，室溫下可以相對(duì)較高的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率得到2-乙酰化產(chǎn)物，但其氫譜包含2套信號(hào)（比例約為5∶1），推測雜質(zhì)可能為4-乙酰化產(chǎn)物，兩者極性一致，用柱層析無法分離；該粗品與烯丙基保護(hù)的咖啡酸片段14［41］縮合后得到的化合物17可分離純化，2步反應(yīng)的產(chǎn)率為44%.

隨后進(jìn)行了保護(hù)基的脫除.計(jì)劃先脫除烯丙基后脫除乙?；?，但實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在甲胺條件下脫除乙?；鶗r(shí)會(huì)產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，并且與終產(chǎn)物極性相似，可以是咖啡酸支鏈斷裂的產(chǎn)物，使用反相C18柱層析分離困難.因此，嘗試先乙?；笙┍拿摮樞?，在乙?；拿摮校鸪踉诜磻?yīng)體系中觀察2個(gè)主點(diǎn).因?yàn)槠咸烟?-位位阻較大，保護(hù)基較難脫除，假設(shè)極性較小的產(chǎn)物為葡萄糖2-位乙?；疵摮a(chǎn)物，補(bǔ)加甲胺溶液使之向極性較大的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化，但通過核磁共振氫譜分析發(fā)現(xiàn)，這2種產(chǎn)物均無乙?；男盘?hào)，極性較小的化合物為正常脫乙?；a(chǎn)物18a，同時(shí)反應(yīng)過程中部分底物發(fā)生了C4→C6?；w移，得到了化合物18b.該化合物脫除烯丙基后可得到另一種苯丙素苷天然產(chǎn)物Isoacteoside.類似條件下的?；w移現(xiàn)象已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［23］.最后，通過調(diào)整甲胺溶液與二氯甲烷的比例以及反應(yīng)溫度，以53%的收率得到產(chǎn)物18a.化合物18a在四（三苯基膦）鈀［（PPh3）4Pd］條件下脫除烯丙基，以76%的產(chǎn)率得到目標(biāo)分子Acteoside（見Scheme 4）.

Scheme 4 Synthetic routes for Acteoside(1)

2.2 Isoacteoside和Ligupurpuroside J的合成

如果能進(jìn)行選擇性糖苷化得到所需的α-（1→3）連接二糖，則對(duì)于取代肉桂酸支鏈連接在6-位的苯丙素苷的合成不需要選擇性保護(hù)2-，4-位羥基.因此，本文對(duì)苯丙素苷Isoacteoside（4）［4～6］的合成進(jìn)行了嘗試.以甲苯（Tol）作溶劑，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）的促進(jìn)下，將烯丙基保護(hù)的咖啡酸14制備成相應(yīng)的酰氯，選擇性酰化化合物11 中葡萄糖上6-位伯羥基得到下一步糖苷化所需的受體10（見Scheme 5）.

Scheme 5 Synthetic routes for acceptor 10

嘗試使用鼠李糖給體7與受體10在優(yōu)化的條件下進(jìn)行了區(qū)域選擇性糖苷化反應(yīng).使用2倍摩爾量受體時(shí)，以55%的收率得到α-（1→3）糖苷化產(chǎn)物19a，同時(shí)分離得到22%的α-（1→2）二糖19b.隨后，對(duì)化合物19a進(jìn)行保護(hù)基的脫除.脫除乙酰基時(shí)，首先嘗試了乙酰氯/甲醇條件，以75%的產(chǎn)率得到化合物18b；其次，嘗試采用甲胺條件，保持反應(yīng)溫度在-25～-20 ℃，則可以92%的產(chǎn)率高效脫除全部乙?；?最后，將化合物18a 脫除烯丙基，以79%的產(chǎn)率順利得到天然產(chǎn)物Isoacteoside［Scheme 6（A）］.

將該路線應(yīng)用到Ligupurpuroside J［7］的合成上.首先，使用已知二糖15［40］為原料，脫除2-，3-位的丙叉保護(hù)基，再用乙?；Ｗo(hù)，隨后脫除叔丁基二甲基硅基裸露出異頭位羥基，制得二糖鄰炔基苯甲酸給體8.給體8與受體10進(jìn)行區(qū)域選擇性糖苷化反應(yīng)，以57%的收率得到所需α-（1→3）三糖20a，另外，也得到了少部分的α-（1→2）三糖20b（19%）.對(duì)化合物20a采用類似的脫保護(hù)基操作脫除乙?；拖┍玫搅吮奖剀誏igupurpuroside J［見Scheme 6（B）］.

Scheme 6 Synthetic routes for Isoacteoside and Ligupurpuroside J

化合物8～10，16～20，Acteoside（1），Isoacteoside（4）和Ligupurpuroside J（5）的比旋光度和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)列于表2，核磁共振氫譜和碳譜的數(shù)據(jù)列于表3，核磁共振的原始譜圖見圖S1～圖S36（見本文支持信息）.

Table 2 Optical rotation values and HRMS data of compounds 8—10,16—20,Acteoside(1),Isoacteoside(4)and Ligupurpuroside J(5)

Table 3 1H and 13C NMR data of compounds 8—10,16—20,Acteoside(1),Isoacteoside(4)and Ligupurpuroside J(5)

Continued

Continued

Continued

3 結(jié) 論

采用條件溫和的金（Ⅰ）催化糖苷化方法，區(qū)域選擇性地構(gòu)建苯丙素苷中常見的α-（1→3）糖苷鍵，縮短了合成路線并提高了合成效率.以此為關(guān)鍵反應(yīng)，從已知化合物11出發(fā)，分別以6步反應(yīng)6%的收率，4 步反應(yīng)24%的收率完成了苯丙素苷Acteoside（1）和Isoacteoside（4）的合成；從已知二糖15 出發(fā)，以7步反應(yīng)26%的收率完成了Ligupurpuroside J（5）的首次全合成.這些化合物的合成驗(yàn)證了該苯丙素苷合成路線的通用性.

支持信息見http：//www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20200266.