韋敬錫 龐曉霞 王俊利

[專家介紹]王俊利，醫(yī)學(xué)博士、教授、博士/碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院院長、附屬醫(yī)院生殖遺傳實(shí)驗(yàn)室主任，兼任廣西醫(yī)師協(xié)會輔助生殖分會副主任委員、廣西醫(yī)院協(xié)會檢驗(yàn)管理分會副主任委員。作為大學(xué)廣西重點(diǎn)學(xué)科——右江民族醫(yī)學(xué)院臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)的學(xué)科帶頭人和博士點(diǎn)建設(shè)學(xué)科婦產(chǎn)學(xué)科的學(xué)科帶頭人，主要從事輔助生殖相關(guān)生殖障礙性疾病的臨床分子精準(zhǔn)診斷研究工作，主攻男性精子發(fā)生障礙的分子遺傳學(xué)研究?，F(xiàn)主持國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)、省部廳級科研項(xiàng)目3項(xiàng)，發(fā)表論文60多篇，其中SCI收錄14篇，出版著作教材3部，獲自治區(qū)高等教育教學(xué)成果獎二等獎1項(xiàng)，廣西科技進(jìn)步二等獎1項(xiàng)、三等獎2項(xiàng)，市廳級科技獎勵3項(xiàng)。先后榮獲“廣西青年崗位能手”“廣西五四青年獎 ? ? ? ? 章”“廣西青年科技獎”“廣西高等學(xué)校千名中青年骨干教師培育人選”“廣西醫(yī)學(xué)高層次中青年骨干人才培養(yǎng)人選”“百色市拔尖技術(shù)人才”等榮譽(yù)稱號。

【摘要】 黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR）是生殖發(fā)育的重要調(diào)節(jié)劑，其在生殖發(fā)育中的重要作用提示若其功能出現(xiàn)異常將會導(dǎo)致相關(guān)生殖疾病。因此，圍繞LHCGR在生殖發(fā)育中的作用及其與生殖疾病關(guān)系的研究進(jìn)行綜述具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 LHCGR;生殖發(fā)育;生殖疾病

中圖分類號：R711 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.07.001

【Abstract】 ? Luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor（LHCGR） is an important regulator of reproductive development，and its important role in reproductive development suggests that if its function is abnormal，it will lead to related reproductive diseases.Therefore，it is of great significance to review the role of LHCGR in reproductive development and its relationship with reproductive diseases.

【Key words】 LHCGR;reproductive development;reproductive disease

黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族中一個高度保守的亞家族即視紫紅質(zhì)類家族，其活性由激活腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白介導(dǎo)，通過特異性結(jié)合促黃體生成素（LH）和絨毛膜促性腺激素（HCG）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)功能，對性腺發(fā)育、類固醇合成以及配子的形成具有重要的調(diào)節(jié)作用。只有在LHCGR功能正常的情況下人類生殖活動才能順利進(jìn)行，否則人類正常生殖發(fā)育過程中的某些環(huán)節(jié)將會受到影響，易引起女性不排卵、男性間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良等，從而導(dǎo)致相關(guān)生殖疾病。因此，本文主要圍繞LHCGR在生殖發(fā)育中的作用及其與生殖疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 LHCGR及LHCGR基因

LHCGR是由699個氨基酸組成的具有典型螺旋形結(jié)構(gòu)的蛋白，其由兩個功能單位組成，一是氨基端（N-）細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域含有9個富含亮氨酸重復(fù)序列，在空間上形成一個馬蹄狀結(jié)構(gòu)，在激素的識別和結(jié)合方面起著重要作用;二是七次跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)狀結(jié)構(gòu)各3個，以及細(xì)胞內(nèi)的羧基端（C-）尾巴結(jié)構(gòu)。受體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性由跨膜結(jié)構(gòu)域中兩個高度保守的半胱氨酸殘基形成二硫鍵來決定，LHCGR與G蛋白偶聯(lián)受體超家族的其他成員具有高度同源性。細(xì)胞內(nèi)的羧基端結(jié)構(gòu)域簡短但富含絲氨酸和蘇氨酸殘基，為磷酸化做準(zhǔn)備，介導(dǎo)多種細(xì)胞生理功能。LHCGR主要位于性腺，由性腺中特定細(xì)胞表達(dá)，它在性腺中發(fā)揮與基本生殖功能相關(guān)的功能。

LHCGR基因是由11個或12個外顯子和10個或11個內(nèi)含子組成的單拷貝基因，這一組成在物種間是高度保守的，人類LHCGR基因位于2號染色體（2p21）的短臂上，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，約80 Kb。其中，外顯子1編碼信號肽和N-末端半胱氨酸富集區(qū)，外顯子1～10的剪接構(gòu)成富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)N-末端，外顯子11編碼鉸鏈區(qū)C-末端和由跨膜螺旋及連接環(huán)構(gòu)成的整個蛇形類膜跨越結(jié)構(gòu)域，以及C端胞內(nèi)部分。LHCGR的主要轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)位于ATG起始密碼子上游176 bp范圍內(nèi)，啟動子激活受Sp1結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合核孤兒受體的上游抑制基序的調(diào)控。LHCGR基因容易發(fā)生突變，突變包括激活突變和失活突變，激活突變比較集中，存在于第3細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)、第6跨膜螺旋和第7跨膜結(jié)構(gòu)，失活突變則比較分散，包括多個堿基插入或缺失導(dǎo)致的突變、錯義突變和剪切位點(diǎn)的突變[1]。非編碼區(qū)的突變通過影響mRNA的穩(wěn)定性、microRNAs調(diào)控或潛在的剪接位點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)。

2 LHCGR在生殖發(fā)育方面的作用

在動物學(xué)研究領(lǐng)域，WANG等[2]的研究結(jié)果顯示乙酰甲胺磷能下調(diào)大鼠未成熟睪丸間質(zhì)細(xì)胞中LHCGR mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)LHCGR的蛋白表達(dá)與LHCGR mRNA同步下調(diào)，故他們認(rèn)為乙酰甲胺磷可能通過影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞LHCGR基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致其蛋白質(zhì)水平較低，其減少雄激素的分泌是通過干擾LHCGR的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。ZI等[3]選擇了高產(chǎn)的金塘黑山羊和低產(chǎn)的藏山羊作為研究對象，對卵泡發(fā)育和閉鎖相關(guān)基因的核苷酸和氨基酸序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)低產(chǎn)的藏山羊LHCGR基因發(fā)生了9個堿基的變化，導(dǎo)致翻譯蛋白質(zhì)的5個氨基酸被取代，認(rèn)為這些氨基酸取代可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)象的改變，從而影響卵泡分化和排卵過程中的信號通路。LEE等[4]通過觀察經(jīng)鏈脲霉素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）的受損情況、卵巢組織的改變以及卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量、激素變化、胚胎發(fā)育受損情況，發(fā)現(xiàn)小鼠卵巢體積縮小，卵母細(xì)胞數(shù)量下降且均表現(xiàn)出紡錘體形成受損、線粒體膜電位降低和體外受精（IVF）后發(fā)育能力降低，血清孕酮下降，卵泡膜細(xì)胞的LHCGR蛋白表達(dá)下降，他們得出結(jié)論：控制不良的嚴(yán)重的1型糖尿病可能導(dǎo)致卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟后期、黃體化和胚胎發(fā)育的損害，這與LHCGR信號傳導(dǎo)密切相關(guān)，間接證明了LHCGR在生殖過程中的作用。LIU等[5]首次證明了HCG通過LHCGR信號通路直接增加斑馬魚體外排卵卵泡中adamts9的表達(dá)，LHCGR在促進(jìn)斑馬魚體外排卵中起到了橋梁作用。

在人類的生殖發(fā)育中，LHCGR也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。男性的LHCGR主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜表達(dá)，在胎兒發(fā)育過程中，LHCGR在胎盤絨毛膜促性腺激素刺激下，通過介導(dǎo)胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素合成的增加而發(fā)揮關(guān)鍵作用。如因母親的HCG水平下降導(dǎo)致胎兒體內(nèi)睪酮分泌不足，為使睪酮達(dá)到正常水平，胎兒體內(nèi)的LHCGR非活性/活性比值會下降[6]。胎兒期的睪丸下降，LHCGR是不可或缺的角色，其在精子的產(chǎn)生和誘導(dǎo)男性化的作用同樣不可小覷。LHCGR對女性胎兒的正常發(fā)育并不是必不可少的，它在女性方面的主要作用是參與合成雄激素前體，進(jìn)而在促卵泡激素（FSH）的刺激和芳香化酶的作用下使雄激素前體轉(zhuǎn)化成雌激素。LHCGR參與卵泡成熟、排卵以及黃體形成。孕婦孕早期升高的HCG刺激LHCGR生成，從而導(dǎo)致黃體期延長，孕激素水平隨之升高。另外，可溶性LHCGR（sLHCGR）是血液中發(fā)現(xiàn)的LHCGR新的變異體，它可以增強(qiáng)和抑制HCG/LH的功能，IVF前可以通過檢測血清和卵泡液中sLHCGR和LH-sLHCGR復(fù)合體，為患者提供能避免胚胎因素和卵泡過度刺激的更優(yōu)的治療方案，最終提高妊娠率[7]。較高水平的LHCGR mRNA表達(dá)與能夠產(chǎn)生活產(chǎn)結(jié)果的胚胎的卵母細(xì)胞有關(guān)[8]。表達(dá)于子宮內(nèi)膜的LHCGR可能在子宮內(nèi)膜各階段的基因表達(dá)中起作用，從而影響胚胎著床過程中的細(xì)胞環(huán)境[9]。

3 LHCGR與生殖疾病

LHCGR在生殖發(fā)育方面的重要作用提示若其功能出現(xiàn)異常將會導(dǎo)致相關(guān)生殖疾病，其在生殖疾病中的作用主要體現(xiàn)在大量的自然突變和單核苷酸多態(tài)性。

3.1 LHCGR與男性生殖疾病 LHCGR在男性性發(fā)育和生殖中的作用就已表明了它與男性生殖疾病有千絲萬縷的關(guān)系，包括家族性男性性早熟、性腺功能低下性性腺功能減退、男性假性腺炎伴睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良等，其中以睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全（LCH）和家族性男性性早熟（FMMP）最為常見。

LCH是由LHCGR基因失活突變所致，是LHCGR基因突變中最常見的一種常染色體隱性遺傳病，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為Ⅰ型和Ⅱ型[10～11]。早年研究曾報道一位18歲患有LCH的男性患者，其LHCGR基因外顯子10純合子缺失[12] 。一位被診斷為46，XY性分化異常伴LCH的患兒，其與父親的LHCGR基因10號外顯子為雜合點(diǎn)突變c.878C>A（p.S293X），與母親的4號外顯子為雜合點(diǎn)突變c.349G>A（p.G117R），認(rèn)為c.349G>A（p.G117R）為致病突變，而c.878C>A（p.S293X）為可能的致病突變[13]。YAN等[14]對一位2.75歲的Ⅰ型LCH患兒家族進(jìn)行了整個外顯子測序，并通過Sanger測序驗(yàn)證了LHCGR基因中的變異，基因測序顯示患兒LHCGR基因中具有復(fù)合雜合子變異，包括第4外顯子（c.349G>A，p.Gly117Arg）的錯義變異體和第10外顯子（c.878C>A，p.Ser293*）的無義變異體。錯義變異體位于LHCGR蛋白的第一個富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域，這將影響配體識別和結(jié)合親和力，從而影響蛋白質(zhì)功能。另一文獻(xiàn)報道LHCGR基因外顯子6A的突變是異?；蜣D(zhuǎn)錄的原因，導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全Ⅱ型[15]。此外，外顯子6A中的SNPs與男性不育患者的睪酮水平有關(guān)[16]，攜帶LHCGR 6A rs68073206 GG基因型的男性睪酮水平比GT、TT基因型的高。

FMMP也是跟LHCGR基因密切相關(guān)的男性生殖疾病，核苷酸1624～1741被認(rèn)為是導(dǎo)致FMMP的熱點(diǎn)突變區(qū)，編碼571～581之間氨基酸的第6跨膜螺旋熱點(diǎn)區(qū)的突變常引起氨基酸的改變。DAUSSAC等[17]研究的FMMP突變?yōu)長HCGR D578H雜合子激活突變引起第203位堿基由C變?yōu)镚，最終導(dǎo)致組氨酸代替578位天冬氨酸，與其他FMMP患者基因組D578H突變不同的是，此病例是從患者睪丸活檢檢測出的體細(xì)胞突變。另外，LHCGR A568V是巴西男性FMMP最常見的突變。FMMP具有遺傳異質(zhì)性，國內(nèi)外均有病例證明，D546G突變引起的典型FMMP患兒同母異父的兩個弟弟都有相同的突變位點(diǎn)，但他們并沒有FMMP的臨床表現(xiàn)[18]，而在國內(nèi)，位于第11外顯子的1703C>T雜合子突變所致的FMMP患者的父親也檢測到了相同基因位點(diǎn)的突變，其父親青春期未出現(xiàn)發(fā)育異常[19]，說明還有其他因素可以解釋核型和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。

3.2 LHCGR與女性生殖疾病 多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，事實(shí)上，LHCGR在女性生殖疾病的研究中也是以PCOS為首。在基因?qū)用?，LHCGR在PCOS中的作用主要體現(xiàn)為LHCGR基因的單核苷酸多態(tài)性，rs13405728和rs2293275是被研究得最多的兩個位點(diǎn)，不同種族和民族的研究得到不一樣的結(jié)果和結(jié)論。XU等[20]提出LHCGR rs13405728位點(diǎn)與PCOS具有相關(guān)性，哈靈俠[21]的研究也發(fā)現(xiàn)LHCGR rs13405728與PCOS有關(guān)，并且與睪酮升高和脂代謝紊亂等相關(guān)，一項(xiàng)Meta分析[22]數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示在總體人群中rs13405728與PCOS的發(fā)病存在相關(guān)性，此部分結(jié)果與GWAS一致，而在阿拉伯種族人群[23]和山東人[24]中未發(fā)現(xiàn)rs13405728與PCOS及其代謝表型的相關(guān)性。此外，LHCGR rs13405728不僅僅增加了PCOS的發(fā)病風(fēng)險，其TT基因型也在一定程度上降低了PCOS患者體外受精及胚胎移植（IVF-ET）的成功率[25]。THATHAPUDI等[26]對印度人群PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)，LHCGR rs2293275基因多態(tài)性與PCOS相關(guān)，CAPALBO等[27]第一次發(fā)現(xiàn)在隔離群體中LHCGR基因多態(tài)性S312N（rs2293275）與PCOS患病風(fēng)險具有顯著的相關(guān)性，而在阿拉伯種族人群[23]、斯里蘭卡人[28]和荷蘭人[29]的研究未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。目前，被證明與PCOS相關(guān)的位點(diǎn)還有在歐洲婦女中研究的rs10495960、rs7562215、rs4952923、rs4519576和rs7562879[30]以及阿拉伯婦女中的rs7371084和rs4953616[23]。提示LHCGR基因可作為鑒別PCOS發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)分子標(biāo)志物，其基因多態(tài)性可為不同種族人群PCOS的病因?qū)W提供解釋。除外單核苷酸多態(tài)性在PCOS中研究的這一重要內(nèi)容，LHCGR低甲基化也是PCOS的潛在致病機(jī)制[31]，還有研究認(rèn)為LHCGR基因是作為miRNA-592的靶點(diǎn)在PCOS中發(fā)揮作用[32]，LHCGR更是參與了一些通路或者與其他候選基因組成相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路參與PCOS的發(fā)生與發(fā)展[33～34]。在基因轉(zhuǎn)錄層面，OWENS等[35]發(fā)現(xiàn)具有多囊卵巢的婦女小竇卵泡中顆粒細(xì)胞的LHCGR mRNA表達(dá)升高，認(rèn)為多囊卵巢中的卵泡阻滯可通過與卵泡生成和功能有關(guān)的關(guān)鍵基因的差異表達(dá)體現(xiàn)出來。其他研究也證實(shí)了LHCGR mRNA在PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞中的表達(dá)升高，而外周血中的LHCGR mRNA表達(dá)未見有明顯改變[31]。在蛋白水平層面，免疫印跡的方法檢測結(jié)果顯示PCOS患者的顆粒細(xì)胞中LHCGR表達(dá)升高[33]，而血清或血漿中LHCGR的蛋白水平未見有關(guān)文獻(xiàn)報道。

影響女性生育與健康的生殖疾病還有空卵泡綜合征（EFS）、卵巢刺激綜合征、卵巢功能不全、卵巢抵抗綜合征等，在LHCGR與這些疾病的研究中，有陽性結(jié)論亦有陰性結(jié)果。CHEN等[36]發(fā)現(xiàn)LHCGR 736C>T和846dupT兩位點(diǎn)純合子失活突變分別導(dǎo)致兩位沒有任何血緣關(guān)系女性發(fā)生EFS，而且她們的同胞姐妹均有不同表現(xiàn)的46，XY性發(fā)育障礙。雖然有幾項(xiàng)研究表明，LHCGR失活突變可能導(dǎo)致女性的EFS或男性的LCH，但兩性的EFS和LCH在此之前還沒有在單一的人類譜系中被報道。正如YARIZ等[37]報道的兩個EFS的姐妹發(fā)生了LHCGR N400S錯義突變，但他們的父母和其他的兄弟姐妹沒有此位點(diǎn)的突變，亦未出現(xiàn)相關(guān)的生殖性疾病。此外，外周血淋巴細(xì)胞LHCGR mRNA的表達(dá)與卵巢反應(yīng)相關(guān)，并在卵巢刺激綜合征患者中表達(dá)升高[38]。LHCGR基因的del709C純合子移碼突變與一個巴基斯坦家族的原發(fā)性卵巢功能不全有關(guān)[39]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，LHCGR不管是在生殖發(fā)育或是在生殖疾病的發(fā)生發(fā)展中都扮演著極其重要的角色。其較特異性的作用部位主要是男性的睪丸和女性的卵巢，在男性精子的發(fā)生、女性卵泡發(fā)育和排卵以及男女性的第二性征的維持中發(fā)揮著舉足輕重的作用。總的來說，關(guān)于LHCGR在生殖發(fā)育中作用的研究還相對單一表淺，多基因聯(lián)合結(jié)合不同通路在生殖發(fā)育疾病發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制研究仍需深入研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] QIAO J，HAN B，LIU B L，et al.A splice site mutation combined with a novel missense mutation of LHCGR cause male pseudohermaphroditism[J].Hum Mutat，2009，30（9）：E855-E865.

[2] WANG Y Y，DONG Y Y，WU S W，et al.Acephate interferes with androgen synthesis in rat immature Leydig cells[J].Chemosphere，2020，245：125597.

[3] ZI X D，HU L，LU J Y，et al.Comparison of the sequences and expression levels of genes related to follicular development and atresia between prolific and nonprolific goat breeds[J].Vet Med Sci，2020，6（2）：187-195.

[4] LEE J，LEE H C，KIM S Y，et al.Poorly-controlled type 1 diabetes mellitus impairs LH-LHCGR signaling in the ovaries and decreases female fertility in mice[J].Yonsei Med J，2019，60（7）：667-678.

[5] LIU D T，HONG W S，CHEN S X，et al.Upregulation of adamts9 by gonadotropin in preovulatory follicles of zebrafish[J].Mol Cell Endocrinol，2020，499：110608.

[6] FOWLER P A，BHATTACHARYA S，GROMOLL J，et al.Maternal smoking and developmental changes in luteinizing hormone （LH） and the LH receptor in the fetal testis[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（12）：4688-4695.

[7] CHAMBERS A E，NAYINI K P，MILLS W E，et al.Circulating LH/hCG receptor （LHCGR） may identify pre-treatment IVF patients at risk of OHSS and poor implantation[J].Reprod Biol Endocrinol，2011，9：161.

[8] KORDUS R J，HOSSAIN A，CORSO M C，et al.Cumulus cell pappalysin-1，luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，amphiregulin and hydroxy-delta-5-steroid dehydrogenase，3 beta- and steroid delta-isomerase 1 mRNA levels associate with oocyte developmental competence and embryo outcomes[J].J Assist Reprod Genet，2019，36（7）：1457-1469.

[9] SACCHI S，SENA，DEGLI ESPOSTI C，et al.Evidence for expression and functionality of FSH and LH/hCG receptors in human endometrium[J].J Assist Reprod Genet，2018，35（9）：1703-1712.

[10] BEN HADJ HMIDA I，MOUGOU-ZERELLI S，HADDED A，et al.Novel homozygous nonsense mutations in the luteinizing hormone receptor （LHCGR） gene associated with 46，XY primary amenorrhea[J].Fertil Steril，2016，106（1）：225-229.e11.

[11] RIVERO-MLLER A，POTORAC I，PINTIAUX A，et al.A novel inactivating mutation of the LH/chorionic gonadotrophin receptor with impaired membrane trafficking leading to Leydig cell hypoplasia type 1[J].Eur J Endocrinol，2015，172（6）：K27-K36.

[12] GROMOLL J，EIHOLZER U，NIESCHLAG E，et al.Male hypogonadism caused by homozygous deletion of exon 10 of the luteinizing hormone （LH） receptor：differential action of human chorionic gonadotropin and LH[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85（6）：2281-2286.

[13] 迪麗胡麻·居來提，羅燕飛，哈德提·別克米托夫，等.LHCGR基因二個新突變致46，XY性分化異常一例[J].中華兒科雜志，2017，55（12）：958-959.

[14] YAN M，DILIHUMA J，LUO Y F，et al.Novel compound heterozygous variants in the LHCGR gene in a genetically male patient with female external genitalia[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2019，11（2）：211-217.

[15] KOSSACK N，TROPPMANN B，RICHTER-UNRUH A，et al.Aberrant transcription of the LHCGR gene caused by a mutation in exon 6A leads to Leydig cell hypoplasia type II[J].Mol Cell Endocrinol，2013，366（1）：59-67.

[16] LIU W，HAN B，ZHU W J，et al.Polymorphism in the alternative donor site of the cryptic exon of LHCGR：functional consequences and associations with testosterone level[J].Sci Rep，2017，7：45699.

[17] DAUSSAC A，BARAT P，SERVANT N，et al.Testotoxicosis without testicular mass：revealed by peripheral precocious puberty and confirmed by somatic LHCGR gene mutation[J].Endocr Res，2020，45（1）：32-40.

[18] JEHA G S，LOWENTHAL E D，CHAN W Y，et al.Variable presentation of precocious puberty associated with the D564G mutation of the LHCGR gene in children with testotoxicosis[J].J Pediatr，2006，149（2）：271-274.

[19] 陳瑞敏，張瑩，楊曉紅，等.家族性男性性早熟一家系LHCGR基因突變分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2012，29（6）：631-634.

[20] XU Y P，LI Z Q，AI F L，et al.Systematic evaluation of genetic variants for polycystic ovary syndrome in a Chinese population[J].PLoS One，2015，10（10）：e0140695.

[21] 哈靈俠.寧夏地區(qū)回族多囊卵巢綜合征糖脂代謝分析及相關(guān)基因的研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2015.

[22] 羅嘉莉.LHCGR基因、THADA基因、DENND1A基因多態(tài)性與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的Meta分析[D].南京：東南大學(xué)，2016.

[23] ALMAWI W Y，HUBAIL B，AREKAT D Z，et al.Leutinizing hormone/choriogonadotropin receptor and follicle stimulating hormone receptor gene variants in polycystic ovary syndrome[J].J Assist Reprod Genet，2015，32（4）：607-614.

[24] 孫梅，盛燕，馬增香，等.多囊卵巢綜合征易感基因與代謝表型相關(guān)性分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（6）：441-445.

[25] XIA J Y，TIAN W，YIN G H，et al.Association of Rs13405728，Rs12478601 and Rs2479106 single nucleotide polymorphisms and in vitro fertilization and embryo transfer efficacy in patients with polycystic ovarian syndrome：a case control genome-wide association study[J].Kaohsiung J Med Sci，2019，35（1）：49-55.

[26] THATHAPUDI S，KODATI V，ERUKKAMBATTU J，et al.Association of luteinizing hormone chorionic gonadotropin receptor gene polymorphism （rs2293275） with polycystic ovarian syndrome[J].Genet Test Mol Biomarkers，2015，19（3）：128-132.

[27] CAPALBO A，SAGNELLA F，APA R，et al.The 312N variant of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene （LHCGR） confers up to 2.7-fold increased risk of polycystic ovary syndrome in a Sardinian population[J].Clin Endocrinol （Oxf），2012，77（1）：113-119.

[28] BRANAVAN U，MUNEESWARAN K，WIJESUNDERA S，et al.Identification of selected genetic polymorphisms in polycystic ovary syndrome in Sri Lankan women using low cost genotyping techniques[J].PLoS One，2018，13（12）：e0209830.

[29] VALKENBURG O，UITTERLINDEN A G，PIERSMA D，et al.Genetic polymorphisms of GNRH and gonadotrophic hormone receptors affect the phenotype of polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，2009，24（8）：2014-2022.

[30] MUTHARASAN P，GALDONES E，PEALVER BERNAB B，et al.Evidence for chromosome 2p16.3 polycystic ovary syndrome susceptibility locus in affected women of European ancestry[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（1）：E185-E190.

[31] 王鵬.DNA甲基化異常與多囊卵巢綜合征的關(guān)系及機(jī)制研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2014.

[32] SONG J，LUO S，LI S W.MiRNA-592 is downregulated and may target LHCGR in polycystic ovary syndrome patients[J].Reprod Biol，2015，15（4）：229-237.

[33] KANAMARLAPUDI V，GORDON U D，LPEZ BERNAL A.Luteinizing hormone/chorionic gonadotrophin receptor overexpressed in granulosa cells from polycystic ovary syndrome ovaries is functionally active[J].Reprod Biomed Online，2016，32（6）：635-641.

[34] MCALLISTER J M，LEGRO R S，MODI B P，et al.Functional genomics of PCOS：from GWAS to molecular mechanisms[J].Trends Endocrinol Metab，2015，26（3）：118-124.

[35] OWENS L，KRISTENSEN S G，LERNER A，et al.Gene expression in granulosa cells from small antral follicles from women with or without polycystic ovaries[J].J Clin Endocrinol Metab，2019，104（12）：6182-6192.

[36] CHEN C，XU X，KONG L，et al.Novel homozygous nonsense mutations in LHCGR lead to empty follicle syndrome and 46，XY disorder of sex development[J].Hum Reprod，2018，33（7）：1364-1369.

[37] YARIZ K O，WALSH T，UZAK A，et al.Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor （LHCGR） in empty follicle syndrome[J].Fertil Steril，2011，96（2）：e125-e130.

[38] 王爽，祁秀娟，楊堃，等.IVF周期中外周血淋巴細(xì)胞LHCGR mRNA的表達(dá)對卵巢過度刺激綜合征的預(yù)測價值[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2013，32（3）：157-161.

[39] ZIELEN A C，KHAN M J，POLLOCK N，et al.A novel homozygous frame-shift variant in the LHCGR gene is associated with primary ovarian insufficiency in a Pakistani family[J].2018，94（3-4）：396-397.

（收稿日期：2020-06-05 修回日期：2020-06-16）

（編輯：潘明志）