滕 騰 劉江斌 呂志寶

生殖細(xì)胞腫瘤約占所有兒童惡性腫瘤的3%。在生殖細(xì)胞腫瘤中，陰道為原發(fā)部位者約占3%～8%［1］。在其不同組織類型中，內(nèi)胚竇瘤是最常見的一種，文獻(xiàn)報(bào)道的病例約120例，大多為個案報(bào)道，故尚未形成統(tǒng)一的治療方案［2］。以前常用的治療方案是根治性手術(shù)聯(lián)合輔助放療或化療，但這些患兒在治療后會失去生育功能［2］。近年，有文獻(xiàn)報(bào)道采用單純化療方法治療陰道內(nèi)胚竇瘤可以達(dá)到臨床完全緩解，但仍然有不少患兒發(fā)生了不良結(jié)局［3，4］。本文旨在分析采用化療聯(lián)合經(jīng)陰道或經(jīng)腹手術(shù)切除局部病灶治療陰道內(nèi)胚竇瘤的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

材料與方法

一、病例資料

2012年11月至2016年5月上海交通大學(xué)附屬上海市兒童醫(yī)院共收治陰道內(nèi)胚竇瘤患兒5例，起始治療全部在本院進(jìn)行。年齡3～14個月，平均（6．8±3．87）個月，初始癥狀均為陰道出血，其中1例陰道內(nèi)排出2 cm腫塊。5例通過體格檢查及影像學(xué)檢查確定腫瘤部位，且均行病理活檢，其中1例為陰道內(nèi)排出腫物，行組織病理學(xué)活檢；其余患兒均在麻醉下行膀胱鏡經(jīng)陰道檢查，并行腫物活檢。

二、治療及隨訪

所有患兒病理診斷明確后予以BEP［博來霉素15 mg／m2（d1～d3）＋依托泊苷100 mg／m2（d4～d8）＋順鉑20 mg／m2（d4～d8）］或VIP［長春新堿3 mg／m2（d1～d3）＋異環(huán)磷酰胺1．5 mg／m2（d1～d5）＋順鉑20 mg／m2（d1～d5）］方案化療，術(shù)前化療2～5個療程，首發(fā)病例常規(guī)選用BEP方案化療，若化療不敏感，為難治型或復(fù)發(fā)病例可選用聯(lián)合VIP方案；患兒影像學(xué)檢查及麻醉下膀胱鏡經(jīng)陰道檢查結(jié)果提示，腫瘤較前明顯縮小，侵犯部位行手術(shù)治療；若腫瘤距陰道口較近，行經(jīng)陰道腫瘤局灶性手術(shù)切除，若腫瘤位于陰道近端無法經(jīng)陰道手術(shù)則通過經(jīng)腹部手術(shù)切除局灶腫瘤。術(shù)后再予以化療至AFP水平降至正常后2個療程，通過患兒復(fù)診方式進(jìn)行隨訪，隨訪起點(diǎn)為最后一次化療結(jié)束時。隨訪主要包括體格檢查、血清AFP、B超、腹部和盆腔CT及肺功能等。

結(jié) 果

本組患兒化療前均行病理活檢確診為內(nèi)胚竇瘤，根據(jù)COG分期5例均為Ⅲ期，術(shù)前分別予BEP或VIP方案化療2～5個療程，平均3．4個療程，見表1。血清AFP水平下降明顯［化療前713．55～18 647 ng／mL，平均為（6 455．8±6 325）ng／mL；化療后術(shù)前4．09～36．4 ng／mL，平均為（17．74±10．6）ng／mL］，見圖1；腫瘤大小明顯縮?。刍熐爸睆?．74～4．33 cm，平均為（3．20±1．09）cm，化療后術(shù)前直徑0．8～2．0 cm，平均（1．28±0．43）cm］，見表1。根據(jù)患兒影像學(xué)檢查及麻醉下陰道鏡檢查證實(shí)腫瘤范圍局限，可行手術(shù)局灶性切除，患兒腫瘤均位于陰道后壁，其中2例因距陰道口＜2 cm行經(jīng)陰道手術(shù)，其余患兒腫瘤均位于陰道穹窿遠(yuǎn)側(cè)離陰道口較遠(yuǎn)，行經(jīng)腹部保留子宮陰道后壁局灶性腫瘤切除。圍手術(shù)期CT結(jié)果見圖2。術(shù)后病理檢查結(jié)果提示：2例切緣可見少量腫瘤細(xì)胞，其余患兒鏡下見纖維結(jié)締組織中炎細(xì)胞浸潤，未見腫瘤細(xì)胞。所有患兒術(shù)后繼續(xù)予BEP或VIP方案化療2～4個療程，在整個治療過程中，肝腎功能基本正常，但也出現(xiàn)了一些常見并發(fā)癥（惡心嘔吐、脫發(fā)、口腔炎、肛周炎及骨髓抑制等）。其中1例出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，并伴有右側(cè)髖關(guān)節(jié)化膿性關(guān)節(jié)炎，轉(zhuǎn)至骨科行髖關(guān)節(jié)切開引流術(shù)。5例化療結(jié)束后隨訪過程中并發(fā)癥逐漸改善。

表1 5例陰道內(nèi)胚竇瘤患兒的臨床資料Table 1 Clinical data of endodermal sinus tumor in 5 infants

截至目前患兒均獲得成功隨訪，并進(jìn)行規(guī)律復(fù)診，隨訪時間17～55個月，平均（29．8±14．85）個月。隨訪過程中患兒血清AFP水平均正常，B超及盆腔CT均未見腫瘤復(fù)發(fā)，均無瘤存活至今。

圖1 5例陰道內(nèi)胚竇瘤患兒AFP水平的變化趨勢Fig．1 Change trend of AFP level in 5 endodermal sinus tumor infants

圖2 陰道內(nèi)胚竇瘤患兒不同時期CT圖 注 A：化療前；B：術(shù)前；C：術(shù)后Fig．2 CT scans at different timepoints in children of vaginal endodermal sinus tumor

討 論

陰道內(nèi)胚竇瘤是一種罕見的高度惡性小兒婦科腫瘤，一般發(fā)生在3歲以下。Tang等［2］分析了1995—2014年英文文獻(xiàn)報(bào)道77例陰道內(nèi)胚竇瘤患兒，治療方法各有不同，其中56例僅行化療，13例行局部腫瘤切除聯(lián)合化療，8例行根治性手術(shù)（子宮全切和部分陰道切除）聯(lián)合化療。雖然5年生存率達(dá)87．6%，但仍有12例復(fù)發(fā)，7例死亡。

陰道內(nèi)胚竇瘤典型臨床癥狀為陰道出血，有時會伴有陰道內(nèi)排出息肉樣腫物［5］。本組病例從發(fā)病到就診的持續(xù)時間最少1個月，其中2例在發(fā)病6個月后才確診，患兒初發(fā)癥狀均為陰道出血。因此嬰幼兒時期的陰道出血，排除外傷、性虐待、異物、陰道炎、服用雌激素等情況時，還需常規(guī)行直腸指檢、B超甚至盆腔CT等檢查。血清AFP水平在腫瘤治療過程中表現(xiàn)敏感，5例化療前異常升高，化療后顯著下降。下降或恢復(fù)正?？梢宰鳛檩o助化療有效或術(shù)后及輔助化療后無瘤狀態(tài)的評估指標(biāo)之一，亦可作為術(shù)后復(fù)查指標(biāo)之一［6］。本組患兒隨訪過程中復(fù)查CT等影像學(xué)檢查未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，AFP水平均正常。在治療前需行麻醉下陰道鏡檢查評估腫瘤，同時行腫瘤活檢術(shù)。血清AFP水平升高和腫瘤病理活檢即可診斷內(nèi)胚竇瘤。組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化檢查有助于內(nèi)胚竇瘤的診斷和鑒別診斷，組織形態(tài)學(xué)常見特征性結(jié)構(gòu)有微囊和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、內(nèi)胚竇結(jié)構(gòu)、腺管－腺泡結(jié)構(gòu)和乳突狀結(jié)構(gòu)，免疫組織化學(xué)染色AFP為內(nèi)胚竇瘤的特征性標(biāo)記［7］。

小兒陰道內(nèi)胚竇瘤惡性程度高，如不治療，一般在診斷后2～4個月內(nèi)死亡［7］。1965年以前，陰道內(nèi)胚竇瘤的治療主要采用根治性手術(shù)和放療。該模式不僅副反應(yīng)大，后遺癥多，而且治療效果也不理想，生存率僅57．13%［8］。根治性手術(shù)自全陰道切除到盆腔廓清術(shù)，都會導(dǎo)致患兒喪失生育功能和性機(jī)能，有時甚至還會喪失膀胱和直腸的功能，這對患兒的生存質(zhì)量造成極大影響。自鉑類作為基礎(chǔ)化療方案應(yīng)用于內(nèi)胚竇瘤后其預(yù)后得到了明顯改善。Hwang［9］報(bào)道了2例單純手術(shù)切除的陰道內(nèi)胚竇瘤，術(shù)后予VAC（長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺）方案化療，1例化療后4個月復(fù)發(fā)，改為BEP方案化療2個療程后AFP水平恢復(fù)正常。目前小兒內(nèi)胚竇瘤的治愈率已經(jīng)顯著提高，治療方案已經(jīng)從以手術(shù)為主輔以術(shù)后化療轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)、化療相結(jié)合的個體化綜合治療。近幾年來，以鉑類化療為基礎(chǔ)的治療方案多樣，Christine等［10］報(bào)道了14例陰道內(nèi)胚竇瘤病例，化療后4例行大范圍的根治性手術(shù)，10例行局部腫瘤切除術(shù)，術(shù)后均無瘤存活；Tang等［2］報(bào)道8例陰道內(nèi)胚竇瘤患兒中4例行手術(shù)局灶性腫瘤切除術(shù)后化療，4例未行手術(shù)僅行化療，均長期存活；Rajagopal等［11］報(bào)道6例陰道內(nèi)胚竇瘤患兒，均未行手術(shù)治療，2例復(fù)發(fā)，2例單純化療，2例配以輔助放療，1例失訪，5例均存活。無論是單純化療，還是先手術(shù)后化療、先化療后手術(shù)，均能達(dá)到良好的預(yù)后。但Bhatt等［12］復(fù)習(xí)近30年文獻(xiàn)，對比了單純化療和手術(shù)聯(lián)合化療的復(fù)發(fā)率分別為14%和13%，無明顯差異。然而一些報(bào)道中未明確化療藥物劑量及化療療程。本組病例化療療程為6～7個，且嚴(yán)重不良事件少，僅1例化療過程中出現(xiàn)右側(cè)髖關(guān)節(jié)化膿性關(guān)節(jié)炎。

本組病例均為COG分期Ⅲ期，大部分文獻(xiàn)報(bào)道無明確分期，只有一小部分病例行一期手術(shù)切除后化療，大部分病例只行活檢術(shù)。對于腫瘤較大的個體，一期行手術(shù)切除損傷范圍大，甚至可能影響以后生育功能，因此對于這類患兒可先行輔助化療，這樣既可使腫瘤縮小，利于手術(shù)完整切除，增加根治性切除率，也可采用敏感化療方案，利于術(shù)后繼續(xù)化療。本組病例在明確診斷后給予及時、足量、有效的化療，同期行局灶病灶切除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療至AFP正常2個療程（圖3），保留陰道、子宮及卵巢，療效顯著，隨訪未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并能達(dá)到保存生育能力及提高患兒日后生活質(zhì)量的目的。

圖3 陰道內(nèi)胚竇瘤診治流程Fig．3 Diagnostic and therapeutic flows of vaginal endodermal sinus tumor

雖然輔助化療聯(lián)合局灶性腫瘤手術(shù)切除是目前主要的陰道內(nèi)胚竇瘤治療方案，也有病例報(bào)道單純化療也能達(dá)到較好的療效，但這些研究都缺乏大樣本的病例分析，單純化療的長期療效及化療藥物的毒副作用需要進(jìn)一步隨訪。保留子宮卵巢的局灶性腫瘤切除聯(lián)合輔助化療的治療方案能達(dá)到較好的療效，但遠(yuǎn)期療效的評估仍需行多中心大樣本長期隨訪研究。