段肖肖（綜述） 劉思秀，2△（審校）

（1復旦大學環(huán)境科學與工程系 上海 200438；2復旦大學上海市大氣顆粒物污染與防治重點實驗室 上海200438）

近年來，我國受大氣污染影響的城市日漸增多，霧霾天氣頻發(fā)，對人體健康和氣候變化產生極大的威脅。隨著環(huán)境檢測手段的發(fā)展與完善，人們對空氣中污染物的組成和變化規(guī)律有了更進一步的了解，相應的空氣污染帶來的疾病亦成為關注的焦點。流行病學調查顯示：空氣中的污染物尤其是細 顆粒 物（fine particulate matter，PM2.5）與 呼 吸系統［1-2］、心血管系統［3］、中樞神經系統［4-5］、生殖系統等方面疾病密切相關。但是目前為止，有關PM2.5的綜述大部分停留在健康效應影響層面，對人體健康影響的生物學效應機制尚不清楚，因此PM2.5的致病機制仍是大氣環(huán)境對人體健康影響的研究熱點。本文針對PM2.5對人體健康的影響，從PM2.5的組分、來源、對人體健康的危害及相關機制研究進行綜述。

PM2.5的組成及來源PM2.5又稱細顆粒物，是指環(huán)境空氣動力學當量直徑≤2.5 μm 的顆粒物。其物理特性為粒徑小、比表面積大、活性強，極易吸附有毒、有害物質，在大氣中停留時間長，不易消除。研究表明，PM2.5占可吸入性顆粒物的比重日益增大，能隨人體呼吸運動進入肺泡甚至血液循環(huán)［1］，對人體健康有極大影響，甚至可導致癌癥的發(fā)生。

依據化學組成成分不同，PM2.5主要分為無機成分和有機成分。組成成分不同，造成的毒性效應也不同。無機成分包括金屬、非金屬和過渡金屬，主要的細胞毒性表現為氧化性損傷和炎癥。有機成分包括碳類、多環(huán)芳烴類、醌類，能引發(fā)炎癥、基因毒性及細胞活性降低甚至癌變。而其中的水溶性成分對人體的損傷主要表現為細胞活性降低、細胞凋亡及DNA 損傷。PM2.5的生物組成成分包括真菌、細菌等有生命的粒子，花粉、孢子等活性粒子，以及有生命活性的機體釋放的各種粒子，對人體健康的危害主要表現為過敏性疾病和感染性疾病。

PM2.5的組成成分中有機碳含量最高，具體成分因來源不同而不同，并且受國家或地區(qū)經濟狀況、能源結構、管理模式以及季節(jié)等各項因素的影響［6］。PM2.5的來源主要分為自然源和人為源兩類，自然源即地面揚塵、海鹽、火山灰、花粉、真菌孢子、森林火災產物等，人為源主要包括汽車尾氣、化石燃料的不完全燃燒、工業(yè)生產活動中的揮發(fā)物等［7］。目前，在世界范圍內，化石燃料的燃燒，工業(yè)、交通、發(fā)電廠等人為途徑是PM2.5的主要來源；此外，室內活動（吸煙、燒柴火、打印等）以及自然界的活動（火災、地殼活動）也可產生PM2.5。

PM2.5 對人體健康的危害及致病機制PM2.5進入人體后，一方面可穿過氣血屏障隨血液到達全身各處，另一方面可通過引發(fā)肺部炎癥及氧化應激等，作用于全身誘發(fā)各種疾病（圖1）。

呼吸系統 由于呼吸系統與外界環(huán)境直接接觸，顆粒物進入人體最重要的途徑是直接經呼吸系統吸收。顆粒物經鼻腔-咽喉-氣管到達肺泡后可在肺泡沉積，顆粒物粒徑越小，到達人體的部位越深，且粒徑越小，比表面積越大，其吸附的有毒物質越多，毒性作用也越大。一方面，PM2.5能深入肺部，其中的有機成分、表面富含的鐵、銅、鋅、錳等過渡元素以及多環(huán)芳烴和脂多糖等成分可以誘導肺部自由基的產生，腐蝕肺泡壁，從而損傷肺功能［8-10］。另一方面，PM2.5常常附著多種病原體和過敏性蛋白，當人體免疫力較差時，這些病原體和過敏性蛋白通過呼吸道進入人體內，易引起支氣管炎、肺炎、肺結核等呼吸道感染性疾病和呼吸道過敏性疾?。?-11］。

研究表明：長期暴露在PM2.5環(huán)境中，不僅會顯著增加哮喘［12-14］、呼吸系統炎癥［15-16］、肺功能損傷［17-18］等呼吸系統疾病的發(fā)病率，還會增加肺癌的死亡率。美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）主持的隊列研究對120 萬美國成人進行了26 年的跟蹤研究，發(fā)現PM2.5濃度每增加10 μg/m3，肺癌死亡率增加15%～27%。慢性肺部疾病患者的這一風險甚至更高［8，19］。

在呼吸系統疾病中，PM2.5可以深入肺部，刺激和腐蝕肺泡壁，從而損害肺功能。研究表明，PM2.5主要通過氧化應激和巨噬細胞介導的免疫炎癥反應引起肺部炎癥。外來物質PM2.5進入肺泡后，刺激肺泡產生吞噬細胞進行吞噬，過度的吞噬使氧化應激反應加劇，從而刺激肺泡巨噬細胞產生大量具有強氧化性的氧自由基，氧化系統-抗氧化系統便失衡，肺部支氣管上皮細胞及肺泡細胞活動能力下降，進一步導致細胞膜受損［20］。此外，該反應還可能導致細胞內鈣穩(wěn)態(tài)失衡，使炎癥反應加劇或延長，可能形成慢性炎癥［21］。在免疫炎癥反應機制中，受到PM2.5等物質的刺激，具有吞噬殺菌作用的促炎細胞會大量分泌促炎細胞因子，促進機體炎癥反應活動，造成機體損傷［22］。PM2.5致病的分子機制主要通過引起自由基或活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過量產生實現。暴露于PM2.5后，核轉移因子E2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）激 活 血 紅 素加 氧 酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）和 谷 胱 甘 肽-S- 轉 移 酶（glutathione-S-transferase，GSTP）等基因上調，降低細胞的抗氧化能力，引起氧化應激反應以及ABCC1、ABCC4、白細胞介素（interleukins，IL）-6、IL-8 等炎癥因子表達上調［23-24］。在肺損傷相關的小鼠實驗中，PM2.5還可通過介導TGF-β1/Smad 通路，進一步增強核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）的活化，引起炎癥反應，從而導致肺功能損傷［25］。

心血管系統 顆粒物不僅可以直接引起肺損傷，還可作用于其他組織器官，尤其是心血管系統。顆粒物主要通過以下途徑對心血管系統產生影響：顆粒物沉積在肺部，先引起低程度的炎癥，隨后引起肺泡和心血管系統的炎癥反應；更小的顆粒直接進入血液循環(huán)，對心血管系統造成直接損傷；顆粒物與肺內受體或神經相互作用干擾自主神經系統［26-27］。研究表明，PM2.5可導致血液黏稠度升高、血管收縮增強，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生及局部缺血和血栓的形成，進一步導致冠心病、腦梗死、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生增加［26-27］。Nurkiewicz 等［28］的動物實驗表明，長期暴露在較高濃度的PM2.5中會使動脈粥樣硬化程度加重，使動脈粥樣斑塊處于不穩(wěn)定狀態(tài)。PM2.5還可能通過影響自主神經系統，引起心律失?；蚬跔顒用}血管張力的改變［29］。ACS 在2002 年的研究表明，大氣PM2.5濃度每增加10 μg/m3，心血管系統疾病死亡率上升3%～76%［30］。

在心血管疾病中，PM2.5誘導JNK 磷酸化，細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal regulatory kinase，ERK）、p38MAPK 和AKT 以及NF-κB 的活化［31］。細 胞 間 黏 附 分 子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血 管 黏 附 分子-1（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達以及細胞間的黏附作用與PM2.5誘導的時間和濃度呈正相關。PM2.5誘導的ROS 可能通過激活ERK/AKT/NF-κB途徑觸發(fā)信號分子ICAM-1 和VCAM-1 的表達，進一步促進單核細胞與內皮細胞的黏附，介導心血管相關疾病氧化應激反應。

中樞神經系統 中樞神經系統（central nervous system，CNS）是人體神經系統最主體的部分，負責傳遞、儲存和加工信息，支配人的全部行為。隨著大氣污染程度加劇，對中樞神經系統的影響亦日漸嚴重。高濃度的PM2.5會增加阿爾茨海默病、帕金森病、腦血管疾病等的發(fā)病率，對中樞神經系統可造成嚴重的短期、甚至長期的神經變性，還會造成神經認知功能損傷［32-34］。長期暴露在高濃度的空氣污染物中，污染物會損害上皮和內皮屏障，破壞血腦屏障的完整性，進入中樞神經系統，引起神經細胞的氧化損傷［35］。顆粒物可通過嗅神經傳導的通路進入大腦。此外，顆粒物也可能通過肺部誘導產生炎性介質，通過氣血屏障進入血液循環(huán)，從而影響中樞神經系統［34，36］。

美國南加州大學學者發(fā)表了一項長達11 年之久的流行病學研究結果［37］，認為如果長期暴露在高于美國環(huán)境保護署（environmental protection agency，EPA）規(guī)定的PM2.5濃度（12 μg/m3）下，老年女性患癡呆的概率會增加一倍。

研究表明，神經系統疾病的發(fā)生與Nrf2 通路和NF-κB 信號通路有關，但是具體的機制并不完全了解［38-39］。PM2.5通過誘導產生腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 和IL-1β 等主要炎性細胞因子基因或蛋白，激活Nrf2 信號通路。PM2.5可提高下丘腦中超氧自由基、過氧化氫和丙二醛的水平，降低SOD 活性，加強氧化應激水平。此外，PM2.5可能通過上調NF-κB 信號通路激活而誘導下丘腦炎性基因表達，并引起神經元興奮性突觸傳遞。

生殖系統 隨著對PM2.5研究的不斷深入，其研究熱點從呼吸系統、心血管系統、中樞神經系統逐漸擴展到生殖系統。Dejmek 等［40］研究人員對波希米亞北部的一組孕婦進行研究，發(fā)現暴露于髙濃度PM2.5（＞37 μm/m3）的孕婦出現宮內發(fā)育遲緩的機率為2.11，表明高濃度的PM2.5污染可能會影響胚胎的發(fā)育。研究發(fā)現：PM2.5會影響人體胎盤線粒體甲基化、激素分泌及氧化應激反應，進而影響胚胎細胞的發(fā)育模式，對整個胎兒的生長發(fā)育產生不同程度的影響［41-42］。空氣中的有害物質通過呼吸系統進入血液后，會隨著血液循環(huán)進入生殖系統，導致體內自由基增多，造成生殖細胞發(fā)育不良或遺傳物質被破壞，從而導致男性精子質量降低、女性自發(fā)性流產或者新生兒低能［43］。PM2.5對男性的影響主要通過改變血睪屏障的完整性影響精子的生成及質量，嚴重者還會引起睪丸組織損傷，降低生育能力。體內自由基不能及時清除，還會進一步導致氧化應激反應，對耗氧量大的腦部器官造成影響，影響性激素的分泌，甚至損傷肝腎功能。PM2.5對女性的影響主要體現在卵巢生產原始卵泡的能力降低，導致生殖潛力降低。此外，PM2.5還會誘發(fā)卵巢和胎盤內氧化應激反應，降低孕期體內內分泌激素的分泌水平，改變胎盤組織中線粒體的甲基化，影響妊娠甚至產生胎盤毒性，引起胎兒畸形等［44］。

生殖系統相關的顆粒物毒性研究中，嚴超［45］在小鼠實驗中發(fā)現顆粒物能激活PI3K/AKT 信號通路，引起活性氧自由基生成增加，細胞功能異常。PM2.5暴露組睪丸組織中cx43 連接蛋白表達下降，血睪屏障破壞。張豐泉等［46］研究了Nrf2 信號通路在PM2.5誘導的雌性生殖損傷中的作用，研究表明，暴露于PM2.5后，Nrf-2 信號通路被激活，但子宮炎性因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 含量明顯升高，抗氧化代謝途徑激活后PM2.5依然能誘發(fā)子宮炎癥反應，造成子宮組織損傷。

內分泌系統 長期暴露于高濃度PM2.5環(huán)境中，除了導致呼吸系統疾病、心血管疾病、中樞神經系統疾病及生殖系統疾病，也會對內分泌系統［47］等產生不良影響。PM2.5的暴露可引起青少年糖化血紅蛋白、血脂及血壓的改變，影響人體葡萄糖和脂質代謝以及炎癥功能，增加糖尿病的發(fā)生風險［47］。

在PM2.5的暴露與糖尿病、肥胖以及肥胖相關的代謝功能障礙的機制研究中，涉及NF-κB、PTKs 等信號通路。PM2.5通過觸發(fā)Nrf2 介導的氧化應答，激活JNK 介導的信號通路，影響葡萄糖和脂質代謝，影響氧化應激反應和炎癥的發(fā)生。長期暴露在PM2.5中，細胞內轉氨酶（aminotransferase，AST）和丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）濃度升高，抑制糖原合成，葡萄糖水平升高。PM2.5暴露顯著增加了Nrf2 和Nrf2 調節(jié)的抗氧化基因的表達，誘發(fā)脂肪組織中的胰島素抵抗。此外，PM2.5激活了JNK 信號傳導途徑，增加了胰島素受體底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化，降低了AKT 磷酸化［48］，即激活的JNK 信號傳導途徑抑制了IRS-1/ AKT 信號通路，導致胰島素抵抗。PM2.5有機顆粒物中的多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）是廣泛的環(huán)境污染物，PAHs 具有高度脂溶性并聚集在脂肪組織中，影響人體葡萄糖和脂質代謝以及炎癥功能。而在脂肪組織中，高分子量的PAHs 通過影響IRS-2 基因的甲基化，進而影響細胞內信號網絡，介導胰島素抵抗而致病［49］。此外，PM2.5還可通過改變趨化因子受體2（chemokine receptor 2，CCR2）信號通路，影響內臟脂肪組織炎癥、肝細胞的脂代謝和骨骼肌的糖代謝等，而致胰島素抵抗［50］。

消化系統 暴露于PM2.5環(huán)境中會導致腸道菌群改變，消化系統疾病增加，其潛在的生物學機制尚未完全明確。研究表明：PM2.5顯著增加或降低特定細菌和真菌群落的相對豐富度，影響腸內細菌和真菌群落的組成，腸道菌群可能在葡萄糖代謝的穩(wěn)態(tài)調節(jié)中起重要作用［51］。然而，PM2.5是否會導致腸道菌群失調，進而導致葡萄糖代謝（如葡萄糖和胰島素耐受性）異常，其相關腸類疾病機制仍有待確定。此外，空氣中的顆粒物對腸上皮細胞具有直接作用，通過誘導ROS 產生增加腸上皮細胞透性，允許微生物代謝產物和顆粒物質進入固有層，并增加與免疫細胞的相互作用［52］，影響人體的消化系統。

綜上所述，PM2.5對人體健康最重要的致病機制是通過影響ROS 的生成，產生氧化應激引起炎癥反應。此外，PM2.5會引發(fā)炎癥損傷，對染色體和DNA等［53-54］不同水平的遺傳物質產生毒性作用。PM2.5進入人體細胞后，表面的可溶性化學組分在過渡金屬作用下可與線粒體中的還原型輔酶Ⅱ反應，生成活性氧物質。同時，進入人體的PM2.5可對巨噬細胞和嗜中性粒細胞形成威脅，從而引發(fā)炎癥，產生過氧化亞硝酸離子。ROS 和過氧化亞硝酸離子可參與細胞的增殖分化、凋亡和壞死等多種病理生理過程，引發(fā)DNA、RNA 損傷，導致細胞突變和遺傳物質改變。

PM2.5致病相關分子機制研究現狀

氧化應激信號通路Keap1-Nrf2-ARE 為了防止外界環(huán)境的侵擾，維持機體穩(wěn)態(tài)，哺乳動物有一套復雜而且嚴密的信號通路機制，可以及時關閉或者開啟抗氧化系統。Keap1-Nrf2-ARE 信號通路是其中一個重要的代表性通路［55］。它可使機體調節(jié)保護性基因的表達量升高，用以對抗氧化應激反應。堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族成員轉錄因子Nrf2是該通路上的重要轉錄因子。研究證明：Nrf2 主要調控ARE，通過ARE 控制下游基因的轉錄［55］。正常的生理條件下，Nrf2 和Keap1 被束縛于胞質內，活性 被抑制，當活 性氧ROS 刺激時，Nrf2 和Keap1 解偶聯后通過核定位序列進入細胞核內，與Maf 蛋白結合后形成異二聚體，二聚體識別ARE 后與之結合，啟動目的基因表達。Nrf2 缺失或者失活，細胞對應激原的敏感性增加，導致炎癥修復延長、發(fā)生化學促癌現象以及細胞凋亡等病變［56-57］。該信號通路將為抗炎癥、凋亡以及抗腫瘤提供新的方向。

Nrf2 和免疫應答機制有非常密切的關系。Nrf2基因被敲除的小鼠更容易發(fā)生炎癥反應，香煙的氧化物質能激活肺的巨噬細胞產生ROS，招募免疫反應相關的細胞聚集在肺內，而這些炎性反應的積累被認為是細胞癌變的信號。研究證明：PM2.5觸發(fā)了細胞內ROS 的聚集，促使Nrf2 的表達量增加，并進入核內與ARE 結合，啟動ARE 控制的包括HO-1、GST、NQO1 在內的酶Ⅱ相系統抗氧化酶的轉錄激活，引發(fā)了AKT 的磷酸化及下游HO-1 的表達［58］。Nrf2 調控HO-1 和其他酶Ⅱ相系統的抗氧化酶，在細胞抵抗氧化脅迫中起到防止基因突變導致的腫瘤發(fā)生的作用，PM2.5的暴露干擾樹突細胞中Nrf2 的表達，導致氧化脅迫增高及免疫應答紊亂［59］。Nrf2是細胞抵抗氧化脅迫、毒素和空氣污染非常關鍵的轉錄調控因子。深入研究Nrf2 介導的ROS 的脅迫防御系統，有助于制訂與空氣污染相關的疾病防治新策略。

炎癥MAPKs 通路 MAPKs 信號通路主要包括3 種途徑：p38MAP 激酶（p38 MAP kinase）途徑、細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途徑和c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun Nterminal protein kinase，JNK）途徑。其激活需要有不同的刺激物。目前的研究表明，MAPK 信號通路參與調控了一系列炎癥、氧化應激等病理過程，在調控細胞基因的表達中起重要作用，包括：將細胞外信號傳遞入胞內，可磷酸化下游的蛋白激酶、細胞內的底物以及轉錄因子，用以調控細胞生長、增殖、分化以及凋亡等生理過程。MAPKs 信號通路可以被很多種因素激活，這些因素包括氧化應激、滲透壓的改變、毒素、PM2.5和藥物等。實驗證實PM2.5可同時觸發(fā)MAPK 信號通路的3 條途徑：p38MAPK，ERK 和c-Jun 途 徑，并 啟 動 炎 性反應［59-61］。

與細胞增殖、分化、凋亡等密切相關的PI3K-Akt信號通路 腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生轉移的必要條件。PI3K 通過與其他因子形成復合物，參與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導的內皮信號轉導，PI3K-Akt 通路能促進腫瘤壞死因子誘導的內皮細胞的遷移，調節(jié)腫瘤血管生成，是腫瘤持續(xù)血管生成的重要信號通路。研究證實：PM2.5刺激能夠促進內皮細胞介導的腫瘤新生血管生成。VEGF 是促進腫瘤血管形成的重要調節(jié)因子［62］。PM2.5誘導腫瘤細胞合成和釋放VEGF、內皮細胞向腫瘤組織遷移，以芽生方式形成腫瘤血管。香煙煙霧等PM2.5可以增加VEGF 的分泌，促進腫瘤血管形成［59，63］。PM2.5誘導的ROS 能夠作為信號分子激活Nrf2 介導的細胞防御系統，例如通過PI3K/AKT 信號轉導通路來對抗PM2.5引發(fā)的氧化脅迫［59，63-64］。

P53 是一個重要的介導DNA 損傷引起細胞凋亡的蛋白，屬于腫瘤抑制蛋白，活化后的P53 通過調節(jié)很多基因表達，參與細胞的周期阻滯、分化、增殖、凋亡、壞死以及衰老等生命進程［59，64-65］。P53 的出核轉運是它發(fā)生降解的關鍵步驟，其轉移過程受到Mdm2（murine double minute2）途 徑 的 調 控，Mdm2 是一種P53 負反饋調控因子［65］。而在細胞周期調節(jié)過程中，Mdm2 是Akt 的直接作用底物。當Mdm2 與P53 結合之后會介導P53 向細胞核外轉運，促進P53 降解。P53 的水平和功能能夠被Mdm2泛素連接酶抑制，使P53 的轉錄調節(jié)功能失活。Akt能結合Mdm2 并使其磷酸化，誘導核輸入或上調泛素連接酶的活性，促進P53 的失活或降解［66］。

PM2.5能夠引發(fā)Akt 的磷酸化，在蛋白水平抑制Mdm2 和P53 的表達，暴露在柴油尾氣中的巨噬細胞被檢測到磷酸化的P53 上調，而Mdm2 和P53 顯著下調［67］，證實了柴油尾氣會引發(fā)P53 的磷酸化，Mdm2 在P53 介導的凋亡通路中起到關鍵作用。在世界各地被報道的8 000 多名癌癥患者中，檢測到的Mdm2 基因異常表達的超過10%，柴油尾氣引發(fā)的Mdm2 和P53 關系的失衡與肺癌的發(fā)生有一定的相關性［68］。

炎性損傷NF-κB 信號通路 PM2.5的刺激會引起機體炎癥相關因子轉錄水平的增加，造成炎性損傷［69］。NF-κB 是機體炎性損傷中最早出現的轉錄因子之一，也是調節(jié)基因轉錄的關鍵因子之一。這個蛋白家族可以與多種基因的啟動子部位的NFκB 位點發(fā)生特異性結合，促進轉錄表達。NF-κB 可以被氧化應激、細菌脂多糖等多種刺激活化，活化后的NF-κB 能夠調節(jié)前炎癥性細胞因子、轉錄因子等的生成。NF-κB 轉錄水平升高，釋放炎性因子，激活細胞因子的級聯反應，導致炎癥損傷［69］。

研究指出NF-κB 介導了PM2.5對人肺上皮細胞的毒性［70］。Nam 等［9］發(fā)現PM2.5通過產生ROS 誘導NF-κB 產生。實驗研究證明：中等劑量的PM2.5刺激細胞，可導致NF-κB 的活化，NF-κB 的活化能夠調控一系列的基因的表達，包括P-選擇素、前炎癥性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等。近年來，炎癥被認為是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的一個重要的生物學惡性行為之一。

細胞自噬PI3k-Akt-mTOR 等信號通路 細胞自噬是一種保守的細胞自我降解方式，通過溶酶體降解受損的細胞質成分以維持細胞間的穩(wěn)態(tài)，被認為在PM2.5引起的細胞毒性中起關鍵作用［71］。近年來，PM2.5與細胞自噬的機制有了更進一步的研究。然而，在PM2.5誘導的疾病中，自噬的確切作用以及自噬介導的細胞死亡的潛在機制仍不清楚。

自噬調節(jié)涉及多種信號通路，如PI3k-AktmTOR、AMPK、NK-κB、MAPK、Erk 等信號通路。其中，PI3k-Akt-mTOR 是最經典也是研究最多的信號通路。LC3 和p62 在PI3k-Akt-mTOR 信號通路中發(fā)揮著關鍵作用，是細胞自噬常見的標志物。研究表明：PM2.5可增加LC3 的表達量，促進LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化，降低p62 mRNA 和蛋白水平，通過氧化應激介導的PI3K/AKT/mTOR 通路誘導細胞自噬，且呈濃度依賴性［72-74］。

此外，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）也參與自噬調控，在許多有害的刺激下，NOS2 的產生會導致細胞毒性。Zhu 等［75］的研究證明PM2.5可以快速、特異性地誘導NOS2 表達和NO生成，提高人支氣管上皮細胞的自噬水平，進而導致細胞死亡。但是NO 如何觸發(fā)自噬小體的形成以及PM2.5導致細胞死亡的確切成分還需要進一步分析。

綜 上 所 述，PM2.5暴 露 觸 發(fā)Nrf2、AKT 的 磷 酸化，激 活ERK1/2，p38 MAPK 及NF-κB 的 表 達，PM2.5在細胞中具有誘導細胞毒性和自噬作用。Nrf2 是MAPK 級聯反應蛋白激酶的反應底物［76］，對細胞產生保護性作用，導致抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的轉錄活性提高，而當這些保護性的通路不能提供足夠的保護，在ROS 繼續(xù)增加的情況下，就會產生炎性反應以及細胞毒性。氧化還原敏感的MAPK途徑調控促炎性反應，NF-κB 的釋放導致了細胞因子、黏附因子的產生。同時線粒體調控細胞毒性效應，產生促凋亡因子。PI3K 促使肌動蛋白的微絲骨架解聚，Keap1-Nrf2 解離，發(fā)生核轉移，PI3K 的過表達能夠激活ARE基因的轉錄活性［69］，而ARE本身受Nrf2 的調控。PM2.5刺激引發(fā)的上述信號轉導通路都與腫瘤的發(fā)生有一定相關性，然而現有的研究在PM2.5暴露后細胞內這幾條通路的轉錄調控機制、最終引發(fā)原癌基因表達、啟動的其他相關致癌信號通路，及這些通路與癌細胞生成的明確關系上并未有更進一步的詳細闡明（圖2），特別是在蛋白水平上尚存較大的研究空白。

結語隨著城市化加劇，空氣污染問題日益嚴重?？諝庵械念w粒物對人體健康產生了巨大影響。顆粒物的毒性與顆粒直徑大小密切相關，細胞接觸的顆粒物粒徑越小，比表面積越大，所吸附的有毒物質越多，其可能造成的氧化應激水平越高，疾病發(fā)生的概率越大。大量研究表明，PM2.5與呼吸系統、心血管系統、中樞神經系統、性生殖系統等疾病有密切的關系。其化學組成成分復雜，不同的成分來源與毒性作用不同。毒性作用機制中，PM2.5主要通過誘導細胞產生氧化應激和炎癥反應、疾病相關基因多態(tài)性與DNA 甲基化、介導相關基因表達調控、誘發(fā)信號通路改變等途徑來致病，涉及TGF-β、NF-κB、Nrf2、AKT 等多種分子機制。雖然，已經證明暴露于高濃度顆粒物中可以引起氧化應激和炎癥反應，但是具體的致病機制及病因并不完全明確。因此，在今后的研究工作中，深入探究PM2.5與疾病的發(fā)生途徑以及分子機制成為重中之重，有助于預防和控制空氣污染以防范相關疾病的發(fā)生和惡化。