謝瓊虹（綜述） 陳瑞穎 薛 駿 郝傳明（審校）

（復旦大學附屬華山醫(yī)院腎病科 上海 200040）

膜性腎?。╩embranous nephropathy）是成人腎病綜合征的首要原因，發(fā)病年齡高峰在40～60 歲之間，男女比例約2∶1，兒童少見。其典型的病理特征為：基底膜異常，免疫熒光IgG 伴或不伴C3 沿基底膜沉積，上皮下電子致密物沉積。25%～30%的膜性腎病繼發(fā)于惡性腫瘤（實體瘤如肺癌、腸癌、乳腺癌），感染（乙型肝炎、瘧疾等），結(jié)締組織疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）和藥物/毒物（NSAIDs，中藥，重金屬等）。未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素的膜性腎病稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN），也稱原發(fā)性膜性腎?。╬rimary membranous nephropathy，PMN）。

中國近年來PMN 占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病 的 比 例 逐 年增加，Hou 等［1］報道PMN 由2003—2006 年 的10.4% 上 升 到2011—2014 年 的24.1%。Xu 等［2］研究發(fā)現(xiàn)PMN 發(fā)病風險的升高與空氣污染有關(guān)。隨著抗磷脂酶A2 受體（PLA2R）抗體和抗I型血小板域蛋白7A（THSD7A）抗體的發(fā)現(xiàn)，PMN的研究和診治進入了分子時代［3-4］。本文將從認識歷程、PLA2R 的臨床應用價值、免疫抑制治療的時機、免疫抑制治療方案方面對PMN 的診治進展進行綜述。

認識歷程1957 年Jones 采用銀染的方法清晰勾畫出腎小球基底膜后發(fā)現(xiàn)一類以基底膜增厚伴“釘突”形成為特征的腎小球疾病，即膜性腎?。?］；同年Mellors 用免疫熒光法鑒定出基底膜有IgG 沉積［6］；1959 年Movat 和McGregor 用電鏡發(fā)現(xiàn)免疫復合物沉積于上皮下［7］。從此膜性腎病作為一類獨立的疾病也從腎病綜合征中分出來，并開啟了實驗和臨床研究之路，膜性腎病診斷的三要素也沿用至今。

1959—1982 年關(guān)于Heymann 腎炎的研究確定了PMN 原位免疫復合物沉積的發(fā)病機制，即循環(huán)中的自身抗體穿過基底膜，與足細胞表面的抗原megalin 相結(jié)合，形成原位免疫復合物，激活補體，損傷足細胞，進而引起蛋白尿。但是，人類膜性腎病的腎小球并未檢測到megalin 表達。2002 年Debiec等［8］報道了人類體內(nèi)第一個膜性腎病的自身抗體，即中性內(nèi)肽酶（neutral endopeptidase，NEP）抗體，但是NEP 相關(guān)膜性腎病僅發(fā)生于母體NEP基因缺陷所致的胎兒膜性腎病中。2009 年Beck 等發(fā)現(xiàn)70%的PMN 患者的循環(huán)中存在抗PLA2R 抗體，該抗體對膜性腎病的診斷特異性高，且抗體水平與膜性腎病的嚴重程度、自然轉(zhuǎn)歸及誘導緩解密切相關(guān)［3，9］。2014 年Tomas 等［4］鑒定出抗THSD7A 抗體，2019 年Sethi 等鑒定出抗神經(jīng)表皮生長因子樣蛋白1（NELL-1）抗體，2020 年在兒童膜性腎病中鑒定出Semaphorin 3B 抗體［10-11］。

對于膜性腎病的認識，目前已從病理形態(tài)發(fā)展到分子水平。在PMN 中，PLA2R 相關(guān)膜性腎病約占80%～85%，其中75%～80% 血清抗體陽性，20%～25%血清抗體陰性；THSD7A 相關(guān)膜性腎病占2%～4%，其中還有很小一部分表現(xiàn)為PLA2R和THSD7A 雙陽性；NELL-1 相關(guān)膜性腎病占PLA2R 陰性PMN 的5%～25%［3-4，9-10］。對于均陰性的患者，可能是不明抗原的PMN 或者未被識別的繼發(fā)性膜性腎?。▓D1）。

血清抗PLA2R 抗體和抗THSD7A 抗體陽性能否代替腎活檢血清抗PLA2R 抗體診斷膜性腎病的特異性很高。文獻報道非膜性腎病患者血清抗PLA2R 抗體幾乎都是陰性，本中心的結(jié)果與文獻報道相一致［12］。THSD7A 在膜性腎病中的敏感性，歐洲報道為3%，日本報道9%，我國為2%，未在非膜性腎病中發(fā)現(xiàn)陽性。 但是血清抗PLA2R 和THSD7A 抗體檢測能否替代腎活檢觀點尚不統(tǒng)一，支持仍需腎活檢者認為腎臟病理可以提供比血清抗體更多的信息。Wiech 等［13］發(fā)現(xiàn)6%（12/194 例）的抗PLA2R 抗體陽性患者有除膜性腎病以外的第二 個 診 斷。Bobart 等［14］發(fā) 現(xiàn) 當eGFR≥60 mL·min-1·1.73 m-2時，腎活檢可提供的額外信息很少，當eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2時，額外發(fā)現(xiàn)包括急性間質(zhì)性腎炎、糖尿病腎病、細胞性新月體等。2019 年KDIGO 會議提出對于抗PLA2R 抗體陽性的患者先進行危險度的分層，低危患者可暫不行腎活檢，先予支持治療；高?；颊呋蛘咴陔S訪過程中重新評估為高危的患者建議腎活檢［15］。

PLA2R 陽性能否鑒別原發(fā)和繼發(fā)性膜性腎病PLA2R 陽性常見于PMN，但不是PMN 的特異性標志物。在繼發(fā)性膜性腎病中，本中心報道乙肝相關(guān)性膜性腎?。℉BV-MN）腎組織PLA2R 的陽性率為64%（25/39 例），與Larsen 等［11，16］報道的丙肝相關(guān)性膜性腎病中PLA2R 的陽性率接近（7/11 例）。Garcia-vives 等［17］發(fā)現(xiàn)18.9%（7/37）的V 型狼瘡性腎炎患者血清抗PLA2R 抗體和腎組織PLA2R 同時陽性［17］。此外，文獻中有報道的PLA2R 陽性繼發(fā)性膜性腎病還包括結(jié)節(jié)病61%，腫瘤相關(guān)25%，散在個例報道如與藥物相關(guān)（NSAIDs 相關(guān)膜性腎?。┑龋?5，18］。2019 年KDIGO 會 議 提 出 抗PLA2R 抗體陽性不能除外合并感染或惡性腫瘤的可能［14］。

PMN 的非免疫治療PMN 診斷后都應給予非免疫治療，主要包括4 個方面：（1）研究表明RAS 阻斷劑能減少40%～50%的蛋白尿，延緩腎功能的惡化，因此推薦采用最大可耐受劑量的ACEI/ARB 治療；因ACEI 和ARB 聯(lián)合使用急性腎損傷（AKI）發(fā)生風險增加，故不推薦。（2）水腫的患者建議限鈉（1.5～2 g/d），必要時使用利尿劑；利尿劑首選口服襻利尿劑；利尿速度不可過快，避免容量不足導致AKI。（3）膜性腎病存在高凝狀態(tài)，血清白蛋白越低，血栓形成風險越大；雖然證據(jù)力度不強，2012 年KDIGO 指南推薦白蛋白低于25 g/L 且存在高危因素（蛋白尿＞10 g/天，BMI＞35 kg/m2，心功能不全，腹部或整形手術(shù)，有遺傳性傾向血栓形成家族史，長期臥床）并除外抗凝禁忌證時可予預防性抗凝治療；抗凝方案首選口服華法林，國際標準化比值控制在2～3 之間［19-20］。（4）表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，建議低脂飲食，一般需聯(lián)用他汀類降脂藥治療，他汀類藥物有潛在肝功能異?；驒M紋肌溶解等不良反應（合并使用他克莫司時更易發(fā)生），使用時需密切監(jiān)測。此外，合并高血壓的患者要積極控制血壓，血壓控制在＜130/80 mmHg［21］。

PMN 免疫抑制治療的時機PMN 的轉(zhuǎn)歸存在異質(zhì)性，西班牙腎小球疾病研究（GLOSEN）觀察了328 例表現(xiàn)為腎病綜合征的PMN 患者，除非出現(xiàn)并發(fā)癥或者腎功能惡化，否則均予非免疫治療。隨訪6 年，32%的患者出現(xiàn)自發(fā)緩解，該結(jié)果與既往多個研究相似［22］。鑒于免疫抑制治療的不良反應及風險，對于能自發(fā)緩解的患者應避免使用免疫抑制劑。2019 年KDIGO 指南提出，尿蛋白定量＜3.5 g/d且腎功能穩(wěn)定的PMN 患者，腎臟預后好，不需要免疫抑制治療。尿蛋白＞3.5 g/d 的患者，預后從自發(fā)緩解、持續(xù)腎病綜合征到進入ESRD，差異很大。這類患者免疫抑制治療的風險不能大于腎病綜合征相關(guān)的短期風險，因此需要評估危險因素。腎功能下降的高危因素包括：（1）血清肌酐＞133 μmol/L。（2）eGFR 在前12 個月的隨訪中下降≥20%（除外其他原因如開始使用ACEI/ARB，容量不足等）。（3）尿蛋白＞8 g/d 超過6 個月。（4）出現(xiàn)低分子量蛋白尿。（5）尿IgG＞250 mg/24 h。（6）PLA2R 抗體水平和演變。危險因素越多，腎功能惡化的風險越大。存在任何一項危險因素可考慮使用免疫抑制劑治療，但需要綜合評估進展的風險和患者的癥狀、合并癥及發(fā)生并發(fā)癥的風險來確定治療的時機和方案。除非雙腎明顯縮小，否則即使eGFR＜30 mL/min，免疫抑制治療仍可獲得腎功能的穩(wěn)定［14］。血清抗PLA2R 抗體水平與腎病綜合征的嚴重程度及腎功能下降正相關(guān)，與自發(fā)緩解率及誘導緩解率負相關(guān)［23-24］。至于在什么水平需要免疫抑制治療，KDIGO 指南尚未給出明確的建議。腎病綜合征嚴重程度的變化通常滯后于抗PLA2R 抗體水平的變化，監(jiān)測抗體水平有助于預測疾病轉(zhuǎn)歸，如果發(fā)現(xiàn)抗體水平進行性下降且腎功能穩(wěn)定，可延長非免疫治療3～6 個月再重新評估免疫抑制治療的必要性。

PMN 免疫抑制治療的方案關(guān)于PMN 治療的研究主要分以下幾個階段（圖2）。

探索階段 1974—1994 年期間主要探索了激素單藥、口服環(huán)磷酰胺單藥、硫唑嘌呤以及咪唑立賓等方案的效果，其中又以激素單藥的方案研究最多，歷時最長。1995 年Hogan 等［25］在AJKD 上發(fā)表Meta 分析，納入3 個成人PMN 的大規(guī)模隨機對照（RCT）研究，結(jié)果提示激素單藥治療在誘導緩解和腎功能保護方面均無益。關(guān)于硫唑嘌呤，1976 年即有發(fā)表其與安慰劑比較的研究，2006 年Goumenos 報道50 例肌酐升高的高危患者，分為激素（60 mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（每日2 mg/kg）治療組和非免疫治療組，隨訪10 年，結(jié)果提示兩組無論在腎病綜合征緩解還是在腎功能保護方面均無明顯差異。因此，這些方案目前均不被多數(shù)指南推薦作為一線或者二線的治療。

烷化劑方案 1980—2005 年期間有2 個隨訪超過10 年的RCT 研究，分別證明了Ponticelli 方案（激素和苯丁酸氮芥隔月使用6 個月）以及改良的Ponticelli 方案（激素和環(huán)磷酰胺隔月使用6 個月）能誘導腎病綜合征緩解，延緩腎功能惡化，也確定了激素/烷化劑作為一線治療的地位［26-27］。這段時間不僅有多個RCT 研究證明激素聯(lián)合苯丁酸氮芥方案、激素聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺方案的治療作用，也有研究證明激素聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺的治療效果可與激素聯(lián)合苯丁酸氮芥方案相匹敵，但不良反應較少，耐受性較好。在國內(nèi)，由于很多地方購買不到環(huán)磷酰胺口服制劑，使用更多的是激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺的方案，該方案在和他克莫司進行比較的RCT 研究中表明，兩者誘導膜性腎病腎病綜合征的緩解無明顯差異，但目前尚無靜脈環(huán)磷酰胺和口服環(huán)磷酰胺方案直接比較的研究［28］。雖然目前有大量的報道肯定激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺治療PMN 的效果，尤其是在誘導緩解方面，但在腎功能惡化的高?；颊咧衅渥饔檬欠駜?yōu)于非免疫治療還有待于進一步研究。

CNI 方案 1994—2015 年期間發(fā)表了較多關(guān)于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）方案的研究，包括單藥治療或者聯(lián)合激素（每日強的松1，0.5 或0.15 mg/kg），結(jié)果都提示該方案能誘導腎病綜合征的緩解，效果不差于激素聯(lián)合烷化劑的方案，也確定了它作為一線治療方案的地位。2016 年Ramachandran 等比較了改良的Ponticelli 方案（激素和口服環(huán)磷酰胺隔月使用）和他克莫司方案（每日他克莫司0.1mg/kg+強的松0.5 mg/kg，治療6 個月后減量）誘導腎病綜合征緩解的效果，隨訪12 個月，結(jié)果也提示兩者無明顯差異［29］；但該研究后續(xù)2 年的延長隨訪發(fā)現(xiàn)停藥后他克莫司方案有40%的患者復發(fā)，顯著高于口服環(huán)磷酰胺方案（6.7%）［30］。在腎功能進行性惡化（入選前2 年eGFR 下降＞20%）的患者中，英國37 個中心的RCT 研究提示苯丁酸氮芥組在延緩腎功能方面顯著優(yōu)于非免疫治療組（58%vs. 84%），環(huán)孢素和非免疫治療組無差異（81%vs.84%）［31］。

利妥昔單抗方案 利妥昔單抗用于治療膜性腎病在2002 年即有報道，但2002—2015 年間，主要是病例報道。2016 年首個RCT 研究（GEMRITUX）納入法國31 個中心的75 例PMN 患者，在非免疫治療的基礎(chǔ)上隨機分為利妥昔單抗治療組和安慰劑組，結(jié)果6 個月完全緩解率和部分緩解率無顯著差異，但PLA2R 抗體的清除治療組顯著優(yōu)于安慰劑組，延長隨訪時間至更改治療方案前，治療組的緩解率顯著高于安慰劑組，后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對蛋白尿的緩解作用主要發(fā)生在6 個月后［32］。2019 年另一項RCT 研究（MENTOR）比較了利妥昔單抗和環(huán)孢素的治療效果，發(fā)現(xiàn)兩者在12 個月的腎病綜合征誘導緩解率方面無顯著性差異，但前者復發(fā)率更低［33］。為了克服利妥昔單抗起效慢的缺點以及CNI依賴的問題，有研究采用他克莫司與利妥昔單抗序貫的療法，如STARMEN 研究比較了序貫療法（他克莫司起始劑量每日0.05 mg/kg 調(diào)整至谷濃度5～7 ng/mL 治療6 個月后，每個月減量25%至9 個月完全停藥，在第180 天靜脈注射1g 利妥昔單抗）與改良Ponticelli 方案的治療效果，目前研究結(jié)果尚未發(fā)布［34］。在免疫抑制劑抵抗的PMN 中，多個非RCT 報道均提示利妥昔單抗治療的緩解率仍可達50%左右。

MMF 方案 2005—2015 年期間發(fā)表了幾個關(guān)于嗎替麥考酚酯（MMF）治療PMN 的臨床研究，評價了激素聯(lián)合MMF 或者MMF 單藥的治療效果，結(jié)果提示MMF 單藥治療不優(yōu)于非免疫治療，因此KDIGO 指南也明確不推薦MMF 單藥用于PMN 的治療［35］。激素聯(lián)合MMF 對于誘導緩解可能有效，但其證據(jù)還不足以推薦作為一線方案。2018 年韓國發(fā)表一項比較小劑量激素聯(lián)合MMF 和小劑量激素聯(lián)合環(huán)孢素的研究，納入39 例嚴重蛋白尿的患者，隨訪48 周，結(jié)果提示蛋白尿的緩解率兩組無明顯差異（76.1%vs. 66.7%），eGFR 和不良事件也無明顯差異［36］。

指南對免疫抑制方案的推薦 2012 年KDIGO指南推薦治療PMN 的一線方案為激素聯(lián)合烷化劑（Ponticelli 方案），CNI 方案為一線替代方案，對于利妥昔單抗以及激素聯(lián)合MMF 方案均未作出推薦。對于治療抵抗的患者，當激素聯(lián)合烷化劑方案無效，改為CNI 方案；當CNI 方案無效，改為激素聯(lián)合烷化劑方案。對于復發(fā)的患者，再次使用前面治療有效的方案，但烷化劑方案只重復一個療程［20］。2019 年KDIGO 會議進一步提出只有激素聯(lián)合烷化劑方案有證據(jù)表明對延緩進入ESRD 有效，其他的免疫抑制方案都只是以蛋白尿的下降為研究終點［15］。利妥昔單抗的RCT 研究（MENTOR）發(fā)表于2019 年KDIGO 指南之后，除此之外，也有學者推薦一線的治療方案為環(huán)孢素（他克莫司）±小劑量激素方案或激素聯(lián)合烷化劑方案（對于高危的患者，也可直接考慮使用利妥昔單抗）；如果一線方案不能耐受或存在禁忌，利妥昔單抗或者激素+MMF可作為替代方案；對于一線方案治療無效者，CNI 方案無效則切換至激素聯(lián)合烷化劑或者利妥昔單抗，激素聯(lián)合烷化劑無效切換至CNI 或者利妥昔單抗；與KDIGO 指南相比增加了利妥昔單抗的推薦［37］。關(guān)于免疫抑制方案具體用法如下：

激素/烷化 劑 治 療（Ponticelli 方案） 2012 年KDIGO 推薦具體方案，第1、3、5 個月予甲強龍1 g靜滴qd×3 天后，口服強的松（每日0.5 mg/kg）×27 天；第2、4、6 個月口服苯丁酸氮芥（每日0.15～0.2 mg/kg）或者口服環(huán)磷酰胺（每日2 mg/kg）×30天［20］。使用烷化劑方案需每2周監(jiān)測血肌酐、尿蛋白、血白蛋白和白細胞；如果白細胞計數(shù)＜3 500/mm3，暫停苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺直到白細胞＞4 000/mm3。2 個月后改為每個月監(jiān)測1 次，監(jiān)測6 個月。該方案的禁忌證：（1）未治療的感染（HIV、HBV、HCV、結(jié)核、真菌等感染）；（2）腫瘤；（3）尿潴留；（4）不能按時監(jiān)測；（5）白細胞＜4 000/mm3；（6）血肌酐持續(xù)＞309 μmol/L 伴雙腎顯著縮小。

CNI 方案 2012 KDIGO 推薦環(huán)孢素每日3.5～5 mg/kg 分2 次間隔12 h 口 服，聯(lián) 合 小 劑 量 激 素，他克莫司每日0.05～0.075 mg/kg 分2 次間隔12 h 口服單藥，治療6～12 個月。為避免急性腎毒性，建議推薦范圍從小劑量開始，逐漸加量，監(jiān)測濃度控制在安全范圍內(nèi)。在PMN 中無推薦濃度相關(guān)的研究，主要借鑒腎移植。環(huán)孢素濃度靶目標C0 125～175 ng/mL，C2 400～600 ng/mL，他克莫司谷濃度靶目標3～8 ng/mL［20］。

利妥昔單抗方案 既往報道的方案包括1g 靜滴2 次，2 次用藥間隔2 周；也包括375 mg/m2靜滴使用1～4 次，每次使用間隔1 周［32-33］。

本中心經(jīng)驗總結(jié) 除尿蛋白和腎功能外，血清白蛋白和PLA2R 抗體水平在免疫抑制治療時機的決定方面也具有重要的參考價值。當白蛋白＜20 g/L 時自發(fā)緩解率極低，可早期使用免疫抑制；當白蛋白＞25 g/L 且腎功能穩(wěn)定時，其2 年的自發(fā)緩解率仍達50%，可延緩免疫抑制治療。在PLA2R 相關(guān)膜性腎病中，血清抗PLA2R 抗體預測自發(fā)緩解的最優(yōu)臨界值為99.27 RU/mL，當抗體＜100 RU/mL 時，24 個月的自發(fā)緩解率達70%；當抗體≥100 RU/mL時，24 個月自發(fā)緩解率＜20%（尚未發(fā)表）。

KDIGO 指南推薦的改良Ponticelli 方案中環(huán)磷酰胺是口服的，但國內(nèi)應用更廣泛的是靜脈環(huán)磷酰胺。關(guān)于靜脈環(huán)磷酰胺用量借鑒狼瘡或其他腎炎750 mg/m2，但鑒于膜性腎病預后相對良好、進展相對緩慢的特點，本中心根據(jù)年齡、腎功能和免疫狀態(tài)進行了劑量調(diào)整。高齡、eGFR＜30 mL/min、CD4+細胞計數(shù)＜400/mm3以及IgG 水平明顯降低的患者應減少環(huán)磷酰胺的用量。關(guān)于靜脈環(huán)磷酰胺方案中激素的用法，強的松起始劑量每日0.5～1 mg/kg，4～8 周后逐漸減量，在6～9 個月內(nèi)減停。

結(jié)語抗PLA2R 和THSD7A 抗體的發(fā)現(xiàn)讓我們對PMN 的認識跨入了一個新的時代，兩者均有一定的臨床應用價值。目前膜性腎病的治療越來越統(tǒng)一規(guī)范，KDIGO 指南建議根據(jù)腎臟病進展的風險和使用免疫抑制劑的并發(fā)癥風險來綜合判斷決定免疫抑制治療的時機和方案。對于腎功能進行性惡化且沒有使用免疫抑制治療禁忌證的患者，盡早開始免疫抑制治療是可能獲益的；對于癥狀輕微且腎功能穩(wěn)定的患者，盡可能延后免疫抑制治療。關(guān)于免疫抑制方案，激素聯(lián)合烷化劑方案、利妥昔單抗方案和CNI 方案均為一線方案。目前只有激素聯(lián)合烷化劑方案有證據(jù)表明可以延緩進入ESRD，CNI 方案和利妥昔單抗方案對于膜性腎病的治療效果證據(jù)只限于誘導腎病綜合征的緩解。

雖然PMN 的診治取得了很大的進展，但仍有5%～10%的患者使用多種免疫抑制方案后仍然不能緩解甚至迅速進入ESRD，對于這類患者新的治療方案的研究迫在眉睫。其次，雖然40%左右的患者經(jīng)非免疫治療能自發(fā)緩解，但表現(xiàn)為腎病綜合征仍嚴重威脅患者的健康，因此找到不良反應小的免疫抑制方案，對患者進行早期治療，提早腎病綜合征的緩解也是我們所期待的。關(guān)于免疫抑制方案，也有報道促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及Belimumab（抑制B 細胞活化因子，促進B 細胞凋亡）用于膜性腎病的治療，但證據(jù)力度較低。近年來補體途徑的抑制劑在腎炎中的應用越來越廣，這類藥物或許將來也能用于膜性腎病的治療。