張芳芳，王宏橋，賈暮云，齊曉杰，高杏娜，孫楊

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院，山東青島 266000；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院腹部超聲科，山東青島 266000；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院口腔頜面外科，山東青島 266000；4.青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，山東青島 266000；*通訊作者 王宏橋 qyfywhq@163.com

多形性腺瘤（pleomorphic adenoma，PA）是涎腺常見的腫瘤。在涎腺良性腫瘤中，位于腮腺的PA占65%～80%[1]。PA 由上皮與間質(zhì)構(gòu)成，上皮和間質(zhì)成分比例的不同與患者預(yù)后密切相關(guān)[2]。目前臨床主要采用CT 和MRI 對PA 進(jìn)行診斷[3-4]；也有研究開始應(yīng)用超聲對常見的腮腺良性腫瘤進(jìn)行診斷[5]。但超聲診斷PA 的病理分型研究較少，常規(guī)二維超聲難以預(yù)測PA 的病理分型。本研究擬分析不同病理分型PA 的超聲造影時間-強(qiáng)度曲線（TIC）及動態(tài)血管模式曲線（dynamic vascular pattern curve，DVPC），探討超聲造影參數(shù)及其DVPC 在診斷腮腺PA 組織病理學(xué)分型中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年9月—2019年5月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)超聲造影檢查并具有手術(shù)病理結(jié)果的52 例腮腺PA 患者，其中男16 例，女36 例；年齡21～67 歲，平均（44.1±12.3）歲。由2 位病理科主治醫(yī)師對病理切片進(jìn)行評估，并根據(jù)間質(zhì)含量分為間質(zhì)缺乏型16 例、豐富型26 例和中間型10 例。檢查前患者均簽署造影檢查知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)性腮腺PA；②臨床資料不全者；③未行手術(shù)或經(jīng)穿刺活檢證實為PA 者。

1.2 儀器與方法 使用GE Logiq E9 超聲診斷儀，探頭9L，探頭頻率9 MHz，機(jī)械指數(shù)0.09。超聲造影劑采用SonoVue，用5 ml 生理鹽水配置振蕩搖勻至混懸液備用。首先行常規(guī)超聲檢查，觀察病灶大小、位置、形態(tài)等；選擇病灶最佳切面并保持探頭位置不變，行超聲造影檢查。推注造影劑的同時啟動計時器，連續(xù)獲得2 min 造影動態(tài)圖像，并以DICOM 原始數(shù)據(jù)格式存盤。

1.3 圖像分析 所有超聲造影及圖像分析由2 名經(jīng)驗豐富的超聲主任醫(yī)師共同完成。將超聲造影動態(tài)圖像導(dǎo)入SonoLiver 軟件進(jìn)行分析。分別選擇病灶區(qū)及參考區(qū)，選取病灶時盡可能包含多的腫瘤區(qū)域，但不包括壞死或囊性區(qū)域；參考區(qū)選擇應(yīng)與病灶區(qū)在相同深度的正常腮腺區(qū)域內(nèi)，并盡可能在避開大血管區(qū)域的同時保證取樣區(qū)域面積相同。獲取TIC 參數(shù)及DVPC，要求圖像擬合度>75%。TIC 相關(guān)參數(shù)包括峰值強(qiáng)度（maximum intensity，IMAX）、上升時間（rise time，RT）、達(dá)峰時間（time to peak，TTP）、平均渡越時間（mean transit time，MTT）。計算其他造影參數(shù)：峰值強(qiáng)度減半時間（DT/2），即造影劑廓清至峰值強(qiáng)度50%時的時間；上升速率（ascending slope，AS），即造影劑灌注從峰值強(qiáng)度10%～90%的平均曲線斜率；下降速率（descending slope，DS），即造影劑灌注從峰值強(qiáng)度下降至50%的平均曲線斜率的絕對值。

DVPC 是以周圍正常腮腺增強(qiáng)強(qiáng)度為橫軸，PA 增強(qiáng)強(qiáng)度為縱軸，描繪PA 與正常腮腺的增強(qiáng)程度對比的曲線。DVPC 曲線分為以下4 種類型。①正向波：病灶區(qū)的TIC 曲線始終高于參考區(qū)；②正負(fù)雙向波：病灶區(qū)的TIC 曲線前一部分高于參考區(qū)，后一部分由于病灶區(qū)廓清的快，低于參考區(qū)；③負(fù)正雙向波：病灶區(qū)的TIC 曲線前一部分低于參考區(qū)，后一部分由于病灶區(qū)廓清的慢，高于參考區(qū)；④負(fù)向波：病灶區(qū)的TIC 曲線始終低于參考區(qū)。

1.4 病理分型 根據(jù)PA 的間質(zhì)含量對整個病變的面積的占比分為3 種類型：腫瘤間質(zhì)含量<40%定義為缺乏型，間質(zhì)含量40%～60%定義為中間型，腫瘤間質(zhì)含量>60%定義為間質(zhì)豐富型[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 相關(guān)法計算PA 內(nèi)的間質(zhì)量與超聲造影參數(shù)之間的相關(guān)性。P<0.05 表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲造影定量分析結(jié)果 PA 間質(zhì)量與AS、DS和IMAX 均呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.674、-0.629、-0.770，P<0.001；圖1）。間質(zhì)含量與RT、TTP、mTT、DT/2無顯著相關(guān)性（P>0.05）。間質(zhì)缺乏型與中間型和豐富型AS 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；間質(zhì)豐富型DS、IMAX 與中間型和缺乏型比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001，表1）。

2.2 DVPC 分析 3 種病理分型的PA 患者DVPC類型比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001，表2）。

圖1 AS、DS、IMAX 與PA 間質(zhì)含量比例的相關(guān)性。A～D 分別為AS、DS、IMAX 與間質(zhì)含量比例的關(guān)系

表1 間質(zhì)豐富型、中間型及間質(zhì)缺乏型PA 的AS、DS、IMAX 比較[M（P25，P75）]

表2 3 組PA 患者DVPC 類型比較[例（%）]

3 討論

PA 常發(fā)生于腮腺，主要由包膜、上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞、間葉或間質(zhì)成分組成[7]，其中間質(zhì)成分是其重要組分，根據(jù)形態(tài)可分成黏液樣、軟骨樣或透明樣間質(zhì)，有時能構(gòu)成腫瘤的大部分。

對于PA 具體的病理分型，早期Seifert 等[8]根據(jù)間質(zhì)與上皮成分的比例分成4 類：Ⅰ型為經(jīng)典的PA，間質(zhì)構(gòu)成腫瘤的30%～50%；Ⅱ型PA 的間質(zhì)量約占腫瘤的80%；Ⅲ型PA 的間質(zhì)量占腫瘤的20%～30%；Ⅳ型PA 的間質(zhì)量與Ⅲ型間質(zhì)比例相似，但上皮結(jié)構(gòu)相對單一。Handa 等[6]根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)涂片區(qū)域面積，將PA 分為間質(zhì)缺乏型（間質(zhì)含量占腫瘤面積<40%）、間質(zhì)中間型（間質(zhì)含量占腫瘤面積40%～60%）、間質(zhì)豐富型（間質(zhì)含量占腫瘤面積>60%）。對于PA 的處理常采用手術(shù)切除，目前最廣泛接受的手術(shù)方式是面神經(jīng)解剖的部分或完全淺表腮腺切除術(shù)；也有選擇部分或全腮腺切除術(shù)和囊外剝離術(shù)[9]，復(fù)發(fā)率為2%～45%[10-12]。一般認(rèn)為間質(zhì)豐富型相對較易復(fù)發(fā)，推測原因為此型腫瘤通常具有更廣泛區(qū)域的局灶性包膜缺失和薄包膜存在[13-14]。細(xì)胞豐富型PA（即間質(zhì)缺乏型）的局灶性包膜缺失率為34%，細(xì)胞缺乏型PA（即間質(zhì)豐富型）的局灶性包膜缺失率達(dá)74%。Stennert 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)豐富型的腫瘤中偽足和子瘤的發(fā)生率也明顯較高。

因此，區(qū)別不同病理類型對于外科手術(shù)切除腮腺范圍至關(guān)重要。90%以上的腮腺腫瘤位于腮腺淺葉，超聲作為一種無侵入性且實時成像技術(shù)，幾乎是評估腮腺疾病的首選檢查[15]；但常規(guī)二維超聲無法準(zhǔn)確區(qū)分PA 的病理類型[16]。超聲造影可以描述組織微血管結(jié)構(gòu)和實時的組織血流灌注，為PA 的分型提供了比較量化的指標(biāo)[17]。本研究除壞死或囊性區(qū)域外，所有腫瘤區(qū)域均盡可能選取，同時在等深的正常腮腺區(qū)域內(nèi)選取參考對照區(qū)，并排除大血管區(qū)域的干擾。結(jié)果顯示，PA 的間質(zhì)含量與AS、DS、IMAX 均呈顯著相關(guān)性；間質(zhì)豐富型PA 患者的AS、DS 顯著低于中間型和間質(zhì)缺乏型，且間質(zhì)豐富型的TIC 曲線的上升支及下降支相對中間型和間質(zhì)缺乏型比較平緩，提示間質(zhì)豐富型PA 的TIC 曲線呈“慢進(jìn)慢退”型，間質(zhì)缺乏型PA 的TIC 曲線呈“快進(jìn)快退”型；這可能是由于間質(zhì)豐富型PA 中間質(zhì)含量多，血管密度低而血供不豐富所致。為進(jìn)一步評估間質(zhì)量對微血管密度的影響，本研究對IMAX 進(jìn)行分析。通常血管密度越高，造影劑流量越多，相應(yīng)的峰值強(qiáng)度也越大[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)豐富型腫瘤中IMAX 低于中間型和間質(zhì)缺乏型，提示間質(zhì)豐富型PA 的微血管密度和灌注顯著低于中間型和間質(zhì)缺乏型。DVPC 通過建立參考區(qū)基線，將感興趣區(qū)信號強(qiáng)度與參考區(qū)對比，基線以上為高增強(qiáng)，可直觀地顯示感興趣區(qū)增強(qiáng)水平的動態(tài)變化[18]。PA不同病理分型間DVPC類型也存在差異，其中81.3%的間質(zhì)缺乏型表現(xiàn)為正向波，提示該分型的微血管密度較周圍正常組織高；80.8%的間質(zhì)豐富型表現(xiàn)為負(fù)向波，即該分型腺瘤的微血管密度較周圍正常組織低；50%的中間型呈負(fù)正雙向波，即TIC 曲線前部分高于參考區(qū)，后部分低于參考區(qū)，提示病灶區(qū)造影劑廓清比正常腮腺組織區(qū)較快。鑒于此，DVPC 的波形可以對預(yù)測腮腺PA 術(shù)前的病理類型提供較大的幫助。

本研究樣本量較少，無法確定AS、DS、IMAX 以及DVPC 等指標(biāo)與PA 間質(zhì)含量間的具體數(shù)量關(guān)系；且與CT 相比，診斷準(zhǔn)確率仍需進(jìn)一步提高。但超聲造影因其方便性及廉價性，可大量應(yīng)用，因此，進(jìn)一步提高其診斷精度或結(jié)合其他方法進(jìn)行術(shù)前PA 的病理分型診斷很有必要。

總之，通過術(shù)前行超聲造影分析AS、DS、IMAX以及DVPC 曲線等指標(biāo)，判斷PA 的間質(zhì)含量及相應(yīng)的病理分型，對指導(dǎo)外科手術(shù)切除范圍及引導(dǎo)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可能具有重要意義。