魏 方，蔡樹(shù)華，呂東來(lái)，錢(qián)立庭

(1.中國(guó)人民解放軍 聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院 腫瘤五科，安徽 合肥 230031；2.中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院 放療科，安徽 合肥 230031)

研究表明約60%的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-celllung cancer，NSCLC)的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。鉑類化療的有效率約為30%，其中位生存時(shí)間8～10個(gè)月，不同化療方案具有相似的療效。近年來(lái)的研究表明，原發(fā)性腫瘤的狀態(tài)與總生存率(overall survival,OS)有關(guān)[1]，晚期肺癌聯(lián)合放療其總生存率提高[2-3]，研究表明培美曲塞-順鉑與多西他賽-順鉑治療非同質(zhì)性NSCLC兩組療效相似[4]。然而，目前還沒(méi)有同時(shí)使用胸部放療(Intensity-modulated radiation therapy,IMRT)與培美曲塞聯(lián)合順鉑或多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者的研究。胸部放射治療可降低重癥肺炎和心臟病的發(fā)生率[5]。因此，本研究進(jìn)行胸部放療與培美曲塞-順鉑或多西他賽-順鉑治療晚期肺腺癌患者，觀察其療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院2016年1月～2018年1月收治的60例經(jīng)病理學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者，隨機(jī)分為培美曲塞-順鉑組(AP組，n=30)和多西他賽-順鉑組(DP組，n=30)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的肺腺癌；②新診斷的晚期肺腺癌；③既往無(wú)抗癌治療；④Kaofsky評(píng)分(KPS)≥70分；⑤無(wú)放療或化療禁忌證；⑥轉(zhuǎn)移性疾病≤3個(gè)器官；⑦EGFR突變未知或野生型。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸部手術(shù)史；②妊娠或哺乳期；③既往惡性腫瘤或其他惡性疾??；④胸腔及心包積液者。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會(huì)審查通過(guò)，并獲得所有患者的知情同意。

1.2 預(yù)處理評(píng)估 患者均行纖維支氣管鏡檢查和胸部CT增強(qiáng)掃描，評(píng)估原發(fā)腫瘤范圍和局部淋巴結(jié)狀況。采用骨顯像、腹部增強(qiáng)CT和頭部磁共振成像(MRI)檢測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；治療開(kāi)始前2周內(nèi)完成評(píng)估。

1.3 治療方案 患者被隨機(jī)分為AP(Pem-Cis)組與DP(Doc-Cis)組。AP組：第1天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，第2天靜脈滴注順鉑75 mg/m2；DP組：第1天靜脈注射多西他賽65 mg/m2，第2天靜脈滴注順鉑75 mg/m2。每3周給藥1次，最多6個(gè)周期。

通過(guò)IMRT技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)原發(fā)腫瘤的輻射，腫瘤總體積(GTV)包括胸部原發(fā)腫瘤+陽(yáng)性淋巴結(jié)(短軸>1 cm，PET/CT標(biāo)準(zhǔn)攝取值≥2.5)；臨床靶體積(CTV)定義為GTV加上0.8 cm的邊緣；計(jì)劃靶體積(PTV)定義為CTV加上0.5～1.0 cm的邊緣?？偟姆稳萘拷邮?0 Gy的百分比保持在32%，最大點(diǎn)劑量至50 Gy，平均食管劑量為35 Gy的個(gè)體治療計(jì)劃。對(duì)原發(fā)性腫瘤采用后程加速超分割放射治療：第1個(gè)療程為2.0 Gy，每周5 d，總劑量40 Gy；然后每天兩次，每次1.50 Gy。PTV的規(guī)定劑量60～70 Gy。每?jī)蓚€(gè)化療周期評(píng)估療效，治療結(jié)束后1個(gè)月，進(jìn)行胸部和腹部CT掃描及頭部MRI檢查，評(píng)估腫瘤情況。3、6、12個(gè)月各復(fù)查1次，共2年。6、12個(gè)月分別行骨顯像1次，持續(xù)2年。

1.4 觀察指標(biāo) 治療相關(guān)的急性毒性按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所3.0版的不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。觀察近期療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定疾病(SD)和進(jìn)行性疾病(PD)，根據(jù)RECIST系統(tǒng)的反應(yīng)評(píng)估觀察兩組的中位生存時(shí)間(median survival time,MST)、總生存率(OS)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 近期療效比較 AP組完全緩解3.3%(1/30)，部分緩解63.3%(19/30)，穩(wěn)定23.4%(7/30)，進(jìn)展10.0%(3/30)；DP組分別為3.3%(1/30)、66.7%(20/30)、20%(6/30)和10.0%(3/30)；兩組近期療效資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.219，P=0.827)。

2.3 長(zhǎng)期療效比較 AP組中位生存時(shí)間(MST)為20個(gè)月(95%CI：14～25月)，DP組為12個(gè)月(95%CI：10.5～13.5月)。AP組的OS長(zhǎng)于DP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2和圖1。

表1 兩組患者臨床資料比較[n(%)，M(P25～P75)]

表2 兩組患者長(zhǎng)期療效比較

圖1 兩組患者OS生存曲線

2.4 預(yù)后影響因素分析-單因素分析 結(jié)果顯示，性別、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、Hb水平3個(gè)指標(biāo)均與預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)(P<0.05)。年齡、KPS、T、N、WBC、PLT、轉(zhuǎn)移灶放射治療、腫瘤體積、方案等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 預(yù)后影響因素分析-多因素分析 以預(yù)后為應(yīng)變量(賦值1=死亡，0=生存，t=生存期)，以前述單因素分析(表3)中P<0.10的指標(biāo)/因素為自變量建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(后退法)。結(jié)果顯示，女性(HR=0.510，95%CI：0.287～0.906)、AP方案(HR=0.866，95%CI：0.759～0.988)和高Hb水平(HR=0.507，95%CI：0.318～0.807)是晚期肺腺癌患者預(yù)后的有利影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.6 并發(fā)癥情況比較 與DP組比較，AP組3～4級(jí)白細(xì)胞減少癥發(fā)生率更高，AP組3～4級(jí)的貧血發(fā)生率、血小板減少癥發(fā)生率均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他不良反應(yīng)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表3 3年總生存率的單因素分析結(jié)果

表4 所有患者總生存率預(yù)測(cè)因素的多元分析

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

3 討論

本研究共納入70例，排除10例(AP組有5例因個(gè)人原因或疾病進(jìn)展退出；DP組有5例因4級(jí)血液毒性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而退出)，完成的共60例，每組各完成30例。

既往研究表明對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行放化療治療患者效果較好[6]。本研究結(jié)果表明，Pem-Cis和Doc-Cis方案產(chǎn)生相似治療效果，但采用Pem-Cis的OS和PFS更長(zhǎng)。有學(xué)者對(duì)晚期NSCLC研究顯示，Pem-Cis治療其1年生存率約50%；本研究中，Pem-Cis和Doc-Cis對(duì)晚期肺腺癌近期療效沒(méi)有差異，兩組患者均達(dá)到了預(yù)期1年生存率70%和50%的標(biāo)準(zhǔn)，AP組患者的生存率較DP組顯著提高，可能是本研究對(duì)原發(fā)性腫瘤聯(lián)合使用放療，同時(shí)EGFR突變的肺腺癌患者接受培美曲塞治療有更好的應(yīng)答率和更長(zhǎng)的OS。對(duì)無(wú)EGFR或ALK突變且PD-L1腫瘤比例評(píng)分≥50%的晚期NSCLC患者，與單純化療相比，培美曲塞聯(lián)Pembrolizumab單抗，可在無(wú)EGFR或ALK突變的轉(zhuǎn)移性非均質(zhì)NSCLC患者中產(chǎn)生良好的OS和PFS[7-8]。多因素COX分析顯示，女性患者及Hb高水平對(duì)OS的預(yù)測(cè)更好，是預(yù)后的有利影響因素?？赡苁桥訬SCLC患者的預(yù)后優(yōu)勢(shì)主要是由于吸煙狀況在性別中分布不均所致[9]；Hb水平?jīng)Q定了患者對(duì)放療的靈敏度，低Hb水平可能會(huì)影響組織的氧合，導(dǎo)致放療靈敏度降低。

在本研究中，急性放射性肺炎和食管炎的發(fā)病率兩組間相似，無(wú)3～5級(jí)放射性肺炎，2級(jí)發(fā)生率不到10%。在血液毒性方面，與DP組比較，AP組3～4級(jí)白細(xì)胞減少癥發(fā)生率更高，但3～4級(jí)貧血及3～4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率更低，兩組的血液毒性反應(yīng)都在可接受范圍內(nèi)。結(jié)果與以往學(xué)者的研究基本相似[10-11]。

本研究的不足之處是樣本量較小，研究結(jié)果具有局限性；未進(jìn)行培美曲塞維持治療，因其不是標(biāo)準(zhǔn)的治療。因此，需要大樣本量進(jìn)一步繼續(xù)研究。

綜上所述，培美曲塞-順鉑聯(lián)合胸部同步放療對(duì)晚期肺腺癌是一種潛在的治療選擇，具有可接受的毒性和較高的總生存率。