夏之陽 甘建輝 王藝 董文岳 魏華

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)為臨床常見病及多發(fā)病。在發(fā)達國家，CRC發(fā)病率及死亡率始終位于惡性腫瘤的前列，其發(fā)病率約為(3.6～59.1)/100 000[1]。近年來，CRC的發(fā)病率在我國也呈現(xiàn)明顯上升的趨勢[2]，并越來越年輕化。相關流行病學資料顯示，CRC的患病風險主要與生活方式，尤其是飲食、日常活動密切相關[3]。目前，外科手術依舊是治療CRC的最有效方法，而腹腔鏡CRC根治術為最常見術式之一。與開放性手術比較，腹腔鏡根治性術后患者恢復快，術后并發(fā)癥更少。研究也發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術在改善術后生存質量方面的短期療效可能要更優(yōu)于開放性手術[4]。氫溴酸依他佐辛為一種人工合成中樞性阿片類藥物，主要應用于控制急性術后疼痛及癌性疼痛[5]，其作用類似于地佐辛。地佐辛為臨床術后鎮(zhèn)痛最常用的藥物之一，其鎮(zhèn)痛作用強，不良反應少。與地佐辛不同，目前關于氫溴酸依他佐辛的應用研究尚少。本研究通過探討氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對結腸癌根治術患者術后鎮(zhèn)痛的影響，為腸道腫瘤患者圍術期多模式鎮(zhèn)痛提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年6月至2019年3月?lián)衿跀M行腹腔鏡結直腸癌根治術的患者200例，ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級，男132例，女68例；年齡32～78歲。按照隨機數(shù)字表法，平均分為地佐辛+氟比洛芬脂組(D組)和氫溴酸依他佐辛+氟比洛芬脂組(E組)，每組100例。納入標準：溝通交流能力正常；要求給予術后鎮(zhèn)痛泵者；無嚴重器官、系統(tǒng)疾病者。排除標準：對研究所用藥物及其相關成分過敏者；存在藥物濫用及依賴史者；存在哮喘史者；同時參與其他臨床實驗者；痛覺敏感性異常者。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員批準同意(倫理號：RMYY-YWLL-2018-15)，所有納入本研究的患者均簽署知情同意書。2組患者年齡、性別比、BMI、ASA分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法:所有患者術前予禁食6 h，禁飲2 h。術前30 min給予咪達唑侖0. 05 mg/kg肌內注射。入室后，常規(guī)開放外周靜脈，給予心電圖(ECG)，血氧飽和度(SpO2)、無創(chuàng)血壓(NIBP)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測。2%利多卡因2 ml局麻后行左側橈動脈穿刺置管，連續(xù)監(jiān)測動脈血壓。麻醉誘導：枸櫞酸芬太尼注射液4 μg/kg，咪達唑侖注射液0.04 mg/kg，依托咪酯注射液0.1～0.2 mg/kg及順式阿曲庫銨0.15～0.2 mg/kg經外周靜脈緩慢推注。待肌松效果滿意后，行可視喉鏡氣管內插管術，連呼吸機機械通氣，設置潮氣量(VT)為8～10 ml/kg,呼吸頻率(RR)12～16次/min，吸呼比1∶1.5，呼末二氧化碳(PETCO2)控制在35～45 mm Hg。術中持續(xù)泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1瑞芬太尼8～10 μg·kg-1·h-1。維持BIS值在40～50。術中間斷追加肌松藥，保證手術順利進行。手術結束前30 min給予所有患者鹽酸帕諾諾司瓊0.25 mg，預防術后惡心嘔吐。術后鎮(zhèn)痛采用患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)。D組給予地佐辛注射液(揚子江藥業(yè)集團有限公司生產，規(guī)格：1 ml∶5 mg，批準文號：國藥準字H20080329)0.2 mg/kg+氟比洛芬酯注射液(北京泰德制藥有限公司生產，規(guī)格：5 ml∶50 mg，批準文號：國藥準字H20041508)3 mg/kg；E組患者則給予患者氫溴酸依他佐辛注射液(深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產，規(guī)格：1 ml∶15 mg，批準文號：國藥準字H20065171)0.3 mg/kg+氟比洛芬酯注射液3 mg/kg。將上述2組患者的藥物劑量用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，設置PCIA泵持續(xù)輸注劑量1 ml/h，自控劑量2 ml/次，鎖定時間15 min，最大劑量10 ml/h。手術結束前15 min 給予負荷劑量5 ml。

1.2.2 觀察指標:①記錄2組患者在術后1 h(T1)、4 h(T2)、8 h(T3)、12 h(T4)及24 h(T5)的安靜及咳嗽時的VAS評分(0～10分，其中0分：無疼痛；1～3分：存在輕微疼痛，但尚能仍受；4～6分：疼痛影響睡眠；7～10分：疼痛劇烈難忍)；②記錄術后24 h鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)及鎮(zhèn)痛藥物總消耗量；③記錄2組患者在麻醉開始前10 min(T0)，術后1 h(T1)，12 h(T4)和24 h(T5)血清中的疼痛介質包括前列腺素E2(PEG2)、P物質(SP)以及β-內啡肽(β-EP)，采用放射免疫分析法監(jiān)測2組患者血清中的疼痛介質水平；④記錄2組患者術后首次排氣、排便、第一次下床活動及術后住院時間；⑤記錄術后24 h頭暈、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率。

2 結果

2.1 2組術后VAS評分比較 與術后T1比較，D及E組患者術后T2、T3、T4、T5安靜時VAS評分均更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，D組患者咳嗽時VAS評分在術后T3、T4、T5更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而E組患者咳嗽時VAS評分在術后T2、T3、T4、T5均要更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者術后各時間點安靜時VAS評分比較未見明顯差異(P>0.05)，但E組患者咳嗽時VAS評分在術后T2、T3、T4、T5均要更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者術后安靜及咳嗽時VAS評分比較 n=100,分，

2.2 2組患者疼痛介質和應激激素水平比較 同T0比較，在術后T1、T4、T5D組和E組患者血清中PEG2和SP均顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與D組比較，E組在T1、T4和T5血清中PEG2和SP均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者血清中β-EP在T1、T4和T5時間點均較T0降低(P<0.05)，E組在T1、T4和T5時間點血清中β-EP含量顯著高于D組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清中疼痛介質水平比較

2.3 術后PCIA泵有效按壓次數(shù)及消耗量比較 2組患者術后PCIA泵有效按壓次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而E組患者術后PCIA泵消耗量要少于D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者PCIA泵有效按壓次數(shù)及消耗量比較

2.4 術后首次排氣、排便、首次下床活動及術后住院是時間比較 與D組比較，E組患者術后首次排便及下床時間更早，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而2組患者術后首次排氣及術后住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者術后首次排氣及排便時間比較

2.5 術后不良反應比較 與D組比較，E組患者術后惡心、嘔吐及頭暈的發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而2組患者術后呼吸抑制及尿潴留的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者術后首次排氣及排便時間比較 n=100,例

3 討論

美國癌癥協(xié)會的一項調查顯示，CRC是導致腫瘤患者最常見死亡原因之一，僅在2012年，在美國就有近70萬病人因CRC死亡的病例報道[6]。相較于傳統(tǒng)的開放性手術，微創(chuàng)手術創(chuàng)傷性小，術后恢復時間更短，患者接受度也更高。一項薈萃分析顯示，腹腔鏡手術有利于減少圍術期并發(fā)癥的風險，減少術后疼痛，加速術后康復進程[7]。盡管腹腔鏡結直腸癌根治術為微創(chuàng)手術，但術后疼痛依舊為術后最常見并發(fā)癥之一。

近幾十年來，術后疼痛的有效管理依舊為臨床難題。術后疼痛管理不善可影響術后患者康復質量，增加圍術期應激，導致一系列不良后果。目前，臨床上多采用多模式鎮(zhèn)痛的方法來管理術后疼痛[8]，盡管純阿片類藥物的不良反應較多，如呼吸抑制、惡心嘔吐等，但阿片類藥物依舊是緩解術后疼痛最有效的藥物之一。與單純的阿片類鎮(zhèn)痛藥物比較，多模式鎮(zhèn)痛策略更有利于控制術后疼痛，減少阿片類藥物的需求，減少與阿片類藥物使用相關的不良反應[9]。地佐辛為一種阿片受體激動-拮抗劑，為術后鎮(zhèn)痛最常用的藥物之一，可通過作用于μ、κ和δ阿片類受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，常用于緩解中至重度急性疼痛[10]。氫溴酸依他佐辛為中樞性鎮(zhèn)痛藥，主要通過與 κ 阿片受體結合，抑制痛覺信號中樞傳導，從而阻斷痛覺的產生。目前與氫溴酸依他佐辛相關的臨床研究尚少，本研究通過探討氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對結直腸癌患者術后鎮(zhèn)痛的影響，為腸道腫瘤患者圍術期多模式鎮(zhèn)痛提供一定的臨床參考。

結直腸癌手術患者術后疼痛主要表現(xiàn)為手術切口痛、炎性疼痛及內臟牽涉性疼痛。氫溴酸依他佐辛通過κ 阿片受體結合發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛的作用，同時無 μ 受體激動作用[11]，有助于術后腸道功能恢復，同時有利于減輕術后內臟性疼痛。本研究結果顯示，與術后1 h比較，D及E組患者術后4 h、8 h、12 h、24 h安靜及咳嗽時VAS評分均要更低，提示氫溴酸依他佐辛能夠有效緩解術后疼痛。雖然E、D2組患者術后安靜時VAS評分未見明顯差異，但 E組患者咳嗽時VAS評分在在術后8 h、12 h、24 h均要低于D組，且術后鎮(zhèn)痛泵消耗量也要更少。提示，氫溴酸依他佐辛可能更有助于緩解活動時疼痛評分，減少術后鎮(zhèn)痛藥物的使用。我們以往的相關研究也發(fā)現(xiàn)，氫溴酸聯(lián)合舒芬太尼能夠有效緩解 TURP 患者術后疼痛，減少術后鎮(zhèn)痛藥使用量[12]。此外，與E組比較，D組患者術后首次排便及下床活動時間更早，且術后惡心、嘔吐、頭暈的發(fā)生率也要更低。因此，氫溴酸依他佐辛可能更適用于腸道手術患者術后鎮(zhèn)痛。手術后急性疼痛的產生由多種血清細胞因子參與，我們統(tǒng)稱這些細胞因子為疼痛介質，其中一種典型的疼痛刺激因子為前列腺素E2，由環(huán)氧化酶2催化花生四烯酸后產生，它能夠降低人體的疼痛閾值并使患者主觀疼痛感受增強[13]。P物質由人體脊神經合成，通過促進釋放谷氨酸，參與神經系統(tǒng)對疼痛的傳導[14]，同時還可以增加神經支配區(qū)域的通透性，導致血漿蛋白滲出，誘發(fā)神經源性炎性反應，導致疼痛。β-內非肽是機體中的抗痛因子，其能夠特異性結合神經組織中的嗎啡受體，發(fā)揮類似嗎啡作用的鎮(zhèn)痛效果[15]。本研究結果顯示，在術后1 h、12 h、24 h D組和E組患者血清中PEG2和SP均高于T0，說明了患者在經過手術后，促痛因子伴隨著急性疼痛正相關表達，同D組相比較，E組在T1、T4和T5血清中PEG2和SP均顯著降低，說明鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于D組。2組患者抑痛因子β-EP在T1、T4和T5時間點均較T0降低，而E組在T1、T4和T5時間點血清中β-EP含量優(yōu)于D組，說明通過本研究中氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯聯(lián)合鎮(zhèn)痛提高了患者術后的抗痛能力。

綜上所述，氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯能夠有效緩解結直腸癌患者術后疼痛，減少術后鎮(zhèn)痛藥消耗，加速術后腸道功能恢復，減少術后惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率。